西妥昔單抗治療RAS野生型結(jié)腸癌骨髓轉(zhuǎn)移二例

楊宇晨 汪佼佼 張敬東 曲秀娟 曲晶磊 陳穎 劉云鵬 劉靜

結(jié)腸癌是我國常見的惡性腫瘤之一，以血行轉(zhuǎn)移至肝臟及肺多見，其次為淋巴轉(zhuǎn)移和種植轉(zhuǎn)移，血行轉(zhuǎn)移至骨髓在臨床上極為少見，對其治療的報道及相關(guān)經(jīng)驗亦較少［1］。結(jié)腸癌患者在確診骨髓轉(zhuǎn)移時已屬疾病晚期，由于骨髓儲備差，造血功能受到影響，對放化療的耐受性差，臨床上對該類患者的治療極為棘手，絕大多數(shù)患者僅接受姑息治療，預(yù)后極差，生存期短。本文介紹本科應(yīng)用西妥昔單抗治療RAS野生型結(jié)腸癌骨髓轉(zhuǎn)移患者2例，分析其臨床資料及治療經(jīng)過，并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

一、病例簡介

（一）病例一

患者，女，63 歲，因腹痛、惡心嘔吐于2014年11月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，行腸鏡檢查提示肝曲不規(guī)則增生，表面潰瘍，病變位于轉(zhuǎn)彎處，病理：結(jié)腸腺癌。腹部CT提示腸梗阻，腹腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大（圖1A～1D），因腸梗阻于2014年12月1日行右半結(jié)腸癌姑息性切除術(shù)。術(shù)后病理提示：（結(jié)腸）低分化腺癌，浸潤生長至外膜，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（8/15）。免疫組化：CK（＋），CA199（-），CDX-2（＋），Ki-67（局部5%＋）。術(shù)后分期：pT4aN2bM1b。術(shù)后予奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX）方案化療6周期，疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。2015年5月行胸部和腹部計算機(jī)斷層掃描技術(shù)（computer tomography，CT）提示椎體骨質(zhì)破壞，骨放射性核素電子掃描提示全身骨骼多發(fā)代謝增高，臨床診斷為骨轉(zhuǎn)移癌，疾病進(jìn)展，一線無疾病進(jìn)展生存時間（progression free survival，PFS）為5個月。因疼痛劇烈，行胸椎、腰椎及骨盆姑息放療，同時給予唑來膦酸對癥治療。后完善基因檢測，提示大鼠肉瘤病毒（rat sarcoma virus，Ras）基因及快速加速型成纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，Raf）基因為野生型，遂于2015年7月始予二線伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗治療5周期，期間療效評價疾病穩(wěn)定。2015年12月8日實驗室檢查示血紅蛋白73 g/L，血小板107×109/L，較前有所下降，予重組人促紅細(xì)胞生成素、輸注紅細(xì)胞等對癥治療后貧血無明顯好轉(zhuǎn)，且血小板進(jìn)行性下降。復(fù)查骨放射性核素電子掃描提示骨轉(zhuǎn)移病灶較前明顯增多，疾病進(jìn)展。行骨髓穿刺及骨髓活檢，提示骨髓轉(zhuǎn)移癌（圖2）。后給予輸血、營養(yǎng)支持等治療，但患者病情迅速惡化，血小板及血紅蛋白進(jìn)行性下降，于2015年12月27日死于全身臟器衰竭，自骨髓穿刺活檢確診為骨髓轉(zhuǎn)移癌至死亡僅19天，總生存時間為12個月。

（二）病例二

患者，男，64歲，2016年2月因胸痛，發(fā)熱及貧血就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，行骨放射性核素電子掃描提示全身骨骼多發(fā)代謝增高，惡性病變骨轉(zhuǎn)移可能性大。全身正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)（positron emission tomography，PET）-CT掃描提示降結(jié)腸脾區(qū)占位性病變，周身骨骼及骨髓腔內(nèi)彌漫性代謝升高，提示骨及骨髓轉(zhuǎn)移可能性大。遂行骨髓穿刺及活檢，病理證實為骨髓轉(zhuǎn)移癌。完善腫瘤組織基因檢測提示，Ras基因及Raf基因為野生型，因患者體力差，于2016年3月始行單藥卡培他濱聯(lián)合西妥昔單方案治療，共6周期，期間評價療效提示疾病SD，患者疼痛、發(fā)熱及貧血等癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。2016年7月患者周身疼痛加重，再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴排便不暢，再次行外周血循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA） 多基因檢測，提示Ras基因轉(zhuǎn)變?yōu)橥蛔冃?，考慮到西妥昔單抗可能耐藥，遂停用西妥昔單抗，擬行奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX）方案化療，但患者體力迅速下降，一個月后死于全身臟器衰竭，總生存時間6個月。

二、討論

骨髓組織是由血管和發(fā)育不同階段的各類細(xì)胞及特殊的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)結(jié)締組織構(gòu)成，骨髓血管為獨(dú)特的竇狀結(jié)構(gòu)，癌細(xì)胞易于停留。骨髓轉(zhuǎn)移瘤的原發(fā)腫瘤各家報道不一，國外以乳腺癌、前列腺癌多見，腸癌少見［1］。有文獻(xiàn)表明，我國以胃癌、肺癌居多，乳腺癌、前列腺癌次之，原發(fā)部位不明者占48%［2］。關(guān)于結(jié)腸癌發(fā)生骨髓轉(zhuǎn)移者國內(nèi)外均罕有報告，日本從1984年到2013年近30年間僅有27例病例報道［3］。事實上，早期結(jié)腸癌患者即可伴有無癥狀的骨髓微轉(zhuǎn)移，一項前瞻性研究結(jié)果提示，I～I(xiàn)II期結(jié)腸癌骨髓微轉(zhuǎn)移的比例為38%，伴有骨髓微轉(zhuǎn)移者生存時間明顯縮短［4］。

骨髓轉(zhuǎn)移無典型癥狀及表現(xiàn)，臨床上難以早期發(fā)現(xiàn)。除外原發(fā)惡性腫瘤表現(xiàn)之外，骨髓轉(zhuǎn)移最多見的是骨骼疼痛，其次為不同程度的貧血，部分伴有不明原因發(fā)熱。伴有骨髓轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌預(yù)后極差，國外文獻(xiàn)報告，中位生存時間多不足半年［5］。近年來隨著分子靶向藥物的問世，國外也有個案報告應(yīng)用靶向藥物治療腸癌骨髓轉(zhuǎn)移的經(jīng)驗，生存時間有所延長，最高可達(dá)22個月［3，6］。本文中兩例結(jié)腸癌患者主要癥狀均為骨痛、貧血，Ras基因和Raf雖為野生型，但惡性度高，疾病進(jìn)展迅速，且患者一般情況較差，難以耐受強(qiáng)烈治療。經(jīng)單藥化療聯(lián)合西妥昔單抗靶向治療后，骨痛等癥狀好轉(zhuǎn)，毒副反應(yīng)可耐受。雖然患者自確診骨髓轉(zhuǎn)移至死亡時間較短，但治療期間患者病情穩(wěn)定，生存質(zhì)量得到改善。結(jié)合文獻(xiàn)和治療經(jīng)驗，結(jié)腸骨髓轉(zhuǎn)移發(fā)病率低，當(dāng)患者存在骨痛以及難以糾正的貧血時，應(yīng)考慮行骨髓穿刺明確病因，一旦確診后，在積極對癥支持治療的同時，還應(yīng)選擇耐受性好的個體化治療方案，如西妥昔單抗和貝伐珠單抗等靶向藥物治療，以期達(dá)到改善患者生存質(zhì)量，延長生存時間的治療目的。

圖1 手術(shù)前腹部CT影像表現(xiàn)：圖1A 結(jié)腸肝曲管壁增厚，管腔明顯狹窄；圖1B～1D 增大的腹腔淋巴結(jié)的CT表現(xiàn)圖2 骨髓活檢圖片。部分區(qū)域可見較多一類細(xì)胞，胞體大小不等，胞漿較豐富，核大小不等，核呈圓形、類圓形，染色質(zhì)較粗，部分細(xì)胞可見核仁，多呈腺泡樣及成巢分布?？梢娚倭苛Ｏ怠⒓t系細(xì)胞，未見巨核細(xì)胞