王連雙 張 瑤 王 玥 楊學平 王麗萍 周明書 楊 旭 何怡華

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP) 是妊娠期重要并發(fā)癥，同時也是造成圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的重要原因[1-2]。有研究甚至指出，英國不明原因的死胎、死產(chǎn)中，約50%是由ICP引起[3]。邵勇等[5]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)ICP組胎鼠心臟光鏡下心肌細胞廣泛空泡變性;電鏡下胎鼠心肌細胞部分肌絲斷裂,細胞內(nèi)線粒體水腫,脫髓鞘樣改變；Fisk等[4]對ICP的死胎尸檢時發(fā)現(xiàn)胎兒心包點狀出血，心肌結(jié)構(gòu)不清，同時細胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)空泡變性以及點狀壞死，上述研究均顯示ICP時高濃度膽汁酸對胎兒心肌細胞有明確的毒性作用。本研究旨在探討應(yīng)用速度向量成像技術(shù)(velocity vector imaging，VVI)監(jiān)測ICP孕婦胎兒心功能，為胎兒宮內(nèi)心功能監(jiān)測提供影像學支持。

資料與方法

1.研究對象 以2016年11月至2017年11月,于首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院超聲科檢查發(fā)現(xiàn)的ICP孕婦為研究對象。ICP診斷標準參照中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會制定的肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)[6]。(1)入組標準：①孕周：孕30～34周；②單胎，自然受孕；③胎兒超聲圖像質(zhì)量能夠滿足VVI軟件處理要求。(2)排除標準：①引起瘙癢、黃疸的其他疾?。虎诙嗵?、輔助生育技術(shù)；③可能引起胎兒心臟異常的其他疾病，如自身免疫性疾病等。

依據(jù)肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)進行分組：母體血清膽汁酸濃度10≤TBA(total bile acid)<40μmol/L為ICP輕度組，入組28例；TBA≥40μmol/L為ICP重度組，入組28例；選擇同孕周的正常孕婦胎兒為正常對照組，入組56例。

2.儀器與方法 (1) 應(yīng)用GE voluson E10彩色多普勒超聲診斷儀器，二維及三維容積探頭，探頭頻率4-8MHz，獲取胎兒四腔心聲像圖。使用德國Tomtec公司研發(fā)的速度向量成像分析軟件對動態(tài)四腔心聲像圖行脫機分析。

(2) 胎兒超聲心動圖檢查參照《胎兒心臟病產(chǎn)前超聲診斷咨詢及圍產(chǎn)期管理指南》[7]進行操作。VVI軟件測量參數(shù)包括收縮期峰值速度(velocity of systolic,Vs)、舒張期峰值速度(velocity of diastolic,Vd)、收縮期峰值應(yīng)變(strain,S)、收縮期峰值應(yīng)變率(strain rate of systolic, SRs)、舒張期峰值應(yīng)變率(strain rate of diastolic,SRd)。每個參數(shù)測量三次，取平均值作為最終結(jié)果。

3.統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差表示，多組計量資料間比較采用方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1．三組胎兒基線數(shù)據(jù) 三組胎兒除TBA于組間存在顯著差異外(P<0.00)，其他各項基線數(shù)據(jù)包括傳統(tǒng)的評價胎兒心功能的指標短軸縮短率(fractional shortening，F(xiàn)S)于組間,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

2.左心室整體Vs、Vd于三組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；ICP重度組胎兒左心室整體SRs、SRd及S較ICP輕度組和對照組減低(P<0.01)，但左心室整體SRs、SRd及S于ICP輕度組和對照組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，圖1A～B，表2)。

3．三組胎兒右心室整體Vs于三組間,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);ICP重度組胎兒右心室整體Vd、SRs、SRd及S較ICP輕度組和對照組減低(P<0.01)，但于ICP輕度組和對照組間,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表3)。

討 論

ICP時死胎的發(fā)生率約2%[8]，常表現(xiàn)為無任何征兆的胎兒突然死亡，目前尚無有效的監(jiān)測方法。ICP引起胎兒死亡的機制尚不明確，主要包括兩方面學說：高濃度膽汁酸造成胎盤結(jié)構(gòu)和功能受損引起胎兒缺氧[9-10]和高濃度膽汁酸的心肌毒性作用[4,11-12]，目前更傾向于后者，產(chǎn)前監(jiān)測ICP孕婦胎兒心功能對于改善妊娠結(jié)局、避免胎兒死亡具有重要的臨床意義。目前有關(guān)這方面的研究較少，張麗娟等[13]通過胎兒超聲心動圖對20例ICP患者和20例正常孕婦胎兒研究發(fā)現(xiàn)，ICP孕婦胎兒左心室心肌做功指數(shù)(Tei指數(shù))較正常胎兒顯著延長；Strehlow等[14]通過研究14例ICP孕婦胎兒以及7例正常胎兒發(fā)現(xiàn)ICP孕婦組胎兒PR間期明顯延長。上述研究為ICP孕婦胎兒左心功能異常提供了臨床證據(jù)，但對胎兒右心功能的研究目前未見相關(guān)報道。

表1 三組胎兒基線數(shù)據(jù)對比分析

注：與輕度組比較,aP>0.05；與對照組比較,bP>0.05；與對照組比較，①P<0.00；與ICP輕度組比較,②P<0.00；TBA:母體血清膽汁酸濃度

圖1 重度ICP孕婦胎兒超聲心動圖 A:左心室S=-6.566%；B:左心室SRs=-1.677/s

項目ICP輕度組(n=28)ICP重度組(n=28)對照組(n=56)Vs/(cm/s)1.58±0.22b1.50±0.28ab1.59±0.31Vd/(cm/s)-1.48±0.42b-1.43±0.38ab-1.51±0.38SRs/(1/s)-1.95±0.14b-1.69±0.11#▼-1.98±0.21SRd/(1/s)1.81±0.24b1.49±0.21#▼1.85±0.18S/%-16.66±2.00b-11.20±1.11#▼-17.00±2.01

注:與輕度組比較,aP>0.05；與對照組比較,bP>0.05；#與對照組比較,#P<0.01；與ICP輕度組比較,▼P<0.01

表3 三組胎兒右心室整體VVI指標比較

注：與輕度組比較,aP>0.05；與對照組比較,bP>0.05；與對照組比較,#P<0.01；與ICP輕度組比較,▼P<0.01

傳統(tǒng)的評價胎兒心功能的方法主要是短軸縮短率(FS)，其測量主要基于M型超聲心動圖技術(shù)，通過心室壁機械運動反應(yīng)胎兒心功能變化。由于ICP孕婦胎兒死亡以無任何征兆的“猝死”為特點，目前尚未發(fā)現(xiàn)胎兒丟失前心功能明顯減低的證據(jù)，本研究同樣發(fā)現(xiàn)ICP輕度組和重度組胎兒FS均在正常范圍內(nèi)。另外，通過M型超聲心動圖測量FS時，需要取樣線垂直于室間隔和左心室后壁，但由于胎位的不確定性使取樣線很難滿足上述要求，F(xiàn)S的臨床應(yīng)用亦因此存在很大的局限性。

本研究通過VVI技術(shù)評價ICP孕婦胎兒左、右心功能。VVI技術(shù)可以克服角度依賴、周圍心肌牽拉、心臟整體運動的干擾，速度以向量圖的方式同步疊加在二維聲像圖上[15]，其主要指標為應(yīng)變和應(yīng)變率，應(yīng)變指心肌的相對變形，應(yīng)變率是形變發(fā)生的速度，是一種評價胎兒心功能的客觀準確的新方法。

相關(guān)研究顯示，VVI參數(shù)可在FS出現(xiàn)異常之前反應(yīng)胎兒心肌受損情況，龍湘黨等[16]應(yīng)用VVI檢測妊娠高血壓綜合征胎兒左、右心功能時發(fā)現(xiàn)，輕度子癇前期組胎兒右心室壁S、SRs和SRd較對照組降低；重度子癇前期組左、右心室S、SRs和SRd較正常對照組、妊娠高血壓組和輕度子癇前組均降低，而所有病例FS均在正常范圍內(nèi)。本研究顯示，ICP重度組胎兒左心室整體SRs、SRd及S減低，但在ICP輕度組和對照組間無明顯變化，與Fan等[17]研究研究結(jié)果相近。ICP重度組胎兒右室整體Vd減低，但在ICP輕度組和對照組間無明顯差異; ICP重度組胎兒右心室整體SRs、SRd及S減低，但于ICP輕度組和對照組間無明顯變化。說明輕度ICP對胎兒左右心室整體縮舒功能無明確影響，但重度ICP同時損害了胎兒左右室整體縮舒功能。同時，本研究病例左、右心室FS均在正常范圍內(nèi)，這與上述龍湘黨等[16]研究結(jié)果一致，提示基于心肌形變的VVI參數(shù)能夠在早期提示胎兒心臟損害。

VVI參數(shù)的上述變化與ICP孕婦胎兒特殊的病理學和病理生理學改變密切相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，ICP時母體高濃度的膽汁酸通過胎盤循環(huán)進入胎兒體內(nèi)，導致胎兒心肌細胞腫脹、破裂、壞死，引起胎兒心功能受損[4,12-13]，由于胎兒心肌細胞尚未完全發(fā)育成熟，仍處于非致密化階段，極易受到高濃度膽汁酸的毒害導致胎兒心功能減低。另外，高濃度膽汁酸引起胎盤結(jié)構(gòu)和功能變化，導致母胎之間血氧交換及運輸障礙，進一步造成胎兒慢性或急性缺氧，尤其是急性缺氧對于胎兒心肌損害更為嚴重[9-10]。

VVI技術(shù)同樣存在一定的局限性，標準的四腔心切面和清晰的心內(nèi)膜是準確測量分析的關(guān)鍵。本研究5例ICP重度組胎兒因留存四腔心圖像為橫位四腔心，導致心內(nèi)膜被勾畫后收縮期心尖部心內(nèi)膜部分重疊無法分析而出組，本研究可分析圖像均為標準動態(tài)心尖四腔心切面。

需要說明的是本研究發(fā)現(xiàn)ICP孕婦胎兒右心舒縮功能減低可能與入組患者TBA普遍較高,平均值(100±21)μmol/L有關(guān)。另外，本課題未進行WI指標變化與圍產(chǎn)兒死亡關(guān)系的隨機對照研究，尚不能說明上述指標的變化與不良妊娠結(jié)局存在明確相關(guān)性，這也是本研究的局限性所在。