198例川崎病兒童凝血狀態(tài)分析

邵魏 袁越 林利 馬曙軒 高路 崔烺

川崎?。↘awasaki disease，KD）導(dǎo)致的心臟及冠狀動脈損害已成為兒童最常見的獲得性心臟病［1］。其相關(guān)的冠狀動脈瘤及冠狀動脈血栓可最終導(dǎo)致患兒發(fā)生缺血性心臟病、心力衰竭［2］。目前，國內(nèi)外主要依據(jù)冠狀動脈擴(kuò)張程度推薦分級抗凝及抗血小板治療方案［3-5］。然而，經(jīng)規(guī)范治療后的患兒預(yù)后仍存在差異。這些患者并未再進(jìn)行全面的凝血狀態(tài)尤其是血小板功能的評估。

血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）由德國學(xué)者Hartert于1948年發(fā)明［6］，是一款根據(jù)血凝塊強(qiáng)度變化來評價(jià)人體凝血、纖溶過程的凝血功能檢查設(shè)備。相對于傳統(tǒng)凝血檢查，TEG檢測能全面的反映包括血小板凝聚功能在內(nèi)的人體的凝血狀態(tài)，已成為臨床常用的出凝血功能檢測工具。本研究擬應(yīng)用TEG對198例KD患兒進(jìn)行檢查，以期全面評估KD患兒的凝血狀態(tài)、血小板功能。

資料與方法

1.研究對象入選及排除標(biāo)準(zhǔn) （1）KD患兒納入標(biāo)準(zhǔn)：2016年5月1日至2016年12月31日，于北京兒童醫(yī)院心臟內(nèi)科住院治療的KD患兒，KD診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2010年日本循環(huán)協(xié)會制定的標(biāo)準(zhǔn)［5］。

（2）KD患兒排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血液系統(tǒng)疾病、其他自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染的KD患兒。②病前應(yīng)用影響血小板、凝血因子功能的藥物和血制品的KD患兒。③不完全KD患兒。④病程＞14d的KD患兒。⑤TEG檢查前已應(yīng)用IVIG、糖皮質(zhì)激素治療的KD患兒。

（3）KD患兒研究分組標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平將KD患兒分為ALT正常組（≤40IU/L），ALT升高組（40～100IU/L），ALT升高組（≥100IU/L）。②根據(jù)年齡不同將KD患兒分為≤1歲組，1～5歲組，≥5歲組。③根據(jù)初治時(shí)間不同將KD患兒分為病程＜5d組，病程5～10d組，病程＞10d組。④根據(jù)冠狀動脈損傷程度將KD患兒分為冠狀動脈正常組，冠狀動脈擴(kuò)張組。

（4）對照組情況：本研究入選對照兒童165例，為同時(shí)于北京兒童醫(yī)院擬行擇期矯形、整形手術(shù)的兒童，對照兒童術(shù)前檢查排除了創(chuàng)傷、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病及感染性疾病，未應(yīng)用影響凝血及血小板功能的藥物。

2.TEG檢查設(shè)備及觀測指標(biāo) 檢測儀選用TEG 5000，檢查試劑包括CaCl2，蒸餾水，檢查試管包括普通檢測杯、高嶺土管。檢測儀、試劑及試管均由Haemoscope公司提供。納入研究的KD患兒治療前采集靜脈血2mL加入枸櫞酸鈉抗凝管并2h內(nèi)完成TEG檢驗(yàn)。TEG觀測指標(biāo)包括①反應(yīng)時(shí)間（reaction time，R）：反映凝血因子及凝血抑制因子的動態(tài)平衡。②血凝塊形成時(shí)間（coagulation time，K）：反映纖維蛋白原水平。③角度（alpha angle，α）：反映纖維蛋白原與血小板的功能。④血塊最大振幅（maximum amplitude，MA）：反映血小板凝聚功能。⑤凝血指數(shù)（coagulation index，CI）：是評估凝血狀態(tài)的綜合指標(biāo)，根據(jù) CI=0.2454R+0.0 184K+0.1655MA-0.0241α-0.0220進(jìn)行計(jì)算。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析（one-way ANOVA），非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）及四分位間距（25%，75%）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（率）表示，采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.本研究入選KD患兒198例，對照組165例，KD組及對照組兒童性別及年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 KD患兒及對照組年齡、性別情況［n，M（QR）］

2.KD患兒與對照組的TEG參數(shù)比較 相比于正常對照組，KD患兒的R、K縮短，α角、MA增大，CI增高（P＜0.01，表2）。

3.不同冠狀動脈病變的TEG參數(shù)比較 相比于冠狀動脈正常組，冠狀動脈擴(kuò)張組KD患兒R、K縮短（P＜0.05）。 α角、MA、CI在兩組間，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表2 KD組和對照組TEG參數(shù)比較［±s，M（QR）］

表2 KD組和對照組TEG參數(shù)比較［±s，M（QR）］

/deg MA/mm CI組別 R/min K/min α角KD組（n=198） 5.68 ±1.19 1.00（0.90，1.20）75.53±2.46 73.53±3.38 2.85±1.05對照組（n=165） 6.32±1.19 1.60（1.40，1.80） 66.43±4.35 57.04±5.32 -0.51±1.33 t/z值 -5.12 -15.08 23.86 34.47 26.32 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

5.不同肝功能狀態(tài)下的TEG比較 三組間R、K、α角、CI存在差異（P＜0.01）。組間兩兩比較，ALT升高組（≥100IU/L）與ALT正常組相比，R、K延長，α角、CI減?。≒＜0.01）。 ALT升高組（40～100IU/L）與ALT正常組相比 K延長（P＜0.05）。MA在三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

6.不同年齡KD患兒的TEG參數(shù)分析 三組間R、K、α角、CI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。組間兩兩比較，年齡≤1歲組與年齡1～5歲組相比，R、K縮短，α角、CI增大（P＜0.01）。 年齡≤1歲組與年齡≥5歲組相比，R、K縮短，α角、CI增大（P＜0.01）。MA值在三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表5）。

7.不同性別KD患兒的TEG參數(shù)分析 兩組間TEG各參數(shù)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表6）。

8.不同病程KD患兒TEG參數(shù)分析 三組間，K、α角度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間兩兩比較，病程＞10d組與病程＜5d組相比，K縮短、α角增大（P＜0.05）。提示病程＞10d的患兒較病程＜5d的患兒凝血狀態(tài)進(jìn)一步增高（表7）。

討 論

1967年，日本學(xué)者川崎富作首先對KD進(jìn)行了完整闡述并報(bào)道［7］。該病在5歲以下男性兒童及亞洲族裔中最為常見［8］。其所致的血管炎可侵犯體動脈及冠狀動脈9］。冠狀動脈是本病最易累及的血管，急性期冠狀動脈并發(fā)癥的發(fā)生率可達(dá)20.6%［10］。KD所致的冠狀動脈后遺癥已成為成人冠狀動脈性心臟病的原因之一［11-12］。

表3 不同程度冠狀動脈病變KD患兒TEG參數(shù)的比較［±s，M（QR）］

表3 不同程度冠狀動脈病變KD患兒TEG參數(shù)的比較［±s，M（QR）］

冠狀動脈正常組（n=132） 5.80 ±1.16 1.00（0.90，1.10）75.27±2.19 73.58±3.23 2.75±0.96冠狀動脈擴(kuò)張組（n=66） 5.43±1.23 0.90（0.80，1.20） 76.04±2.87 73.44±3.68 3.06±1.19 t/z值 2.094 2.138 -1.932 0.268 -1.932 P值0.038 0.033 0.055 0.789 0.055

表4 不同肝功能狀態(tài)KD患兒TEG參數(shù)比較［±s，M（QR）］

表4 不同肝功能狀態(tài)KD患兒TEG參數(shù)比較［±s，M（QR）］

注：ALT≤40IU/L組與ALT40～100IU/L組比較，*P＜0.05，ALT≤40IU/L組與ALT≥100IU/L比較，#P＜0.01

≤40IU/L（n=129） 5.50（4.65，6.20） 0.90（0.80，1.10） 76.10（74.30，77.70） 73.20 ±3.52 3.10（2.30，3.75）40 ～100IU/L（n=34） 6.00（5.28，6.43） 1.10（0.90，1.20）* 74.70（73.70，76.40） 74.23 ±2.39 2.60（2.28，3.25）≥100IU/L（n=35） 6.40（5.80，7.10）# 1.10（1.10，1.20）# 74.10（73.60，75.50）# 74.06 ±3.58 2.10（1.80，3.00）#P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.206 ＜0.01

表5 不同年齡KD患兒TEG參數(shù)比較［±s，M（QR）］

表5 不同年齡KD患兒TEG參數(shù)比較［±s，M（QR）］

注：年齡≤1歲組與1～5歲組比較，*P＜0.01；年齡≤1歲組與≥5歲組比較，#P＜0.01

≤1歲（n=37） 5.01±1.04 0.80（0.80，1.10） 77.30±2.22 73.30（69.60，76.70）3.41±0.97 1～5歲（n=136） 5.78±1.15* 1.00（0.90，1.10）* 75.26±2.32* 74.20（71.33，75.80） 2.77±1.01*≥5歲（n=25） 6.13±1.26# 1.20（0.95，1.20）# 74.33±2.26# 74.50（71.65，76.70） 2.48±1.07#P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.527 ＜0.01

表6 不同性別KD患兒TEG參數(shù)比較［±s，M（QR）］

表6 不同性別KD患兒TEG參數(shù)比較［±s，M（QR）］

男性（n=123） 5.59 ±1.22 1.00（0.80，1.10）75.63±2.58 73.80±3.38 2.96±1.07女性（n=75） 5.83±1.13 1.00（0.90，1.20） 75.36±2.24 73.10±3.36 2.69±0.99 t/z值 -1.403 -0.850 0.750 1.405 1.779 P值0.162 0.395 0.454 0.162 0.077

表7 不同病程KD患兒TEG參數(shù)比較［±s，M（QR）］

表7 不同病程KD患兒TEG參數(shù)比較［±s，M（QR）］

注：病程＜5d組與＞10d組比較，*P＜0.05

＜5d（n=12） 6.12 ±0.89 1.10（1.00，1.10） 74.75（74.00，75.48） 71.45（69.78，74.68）2.34±0.99 5 ～10d（n=176） 5.68 ±1.20 1.00（0.90，1.20） 75.60（73.93，77.20） 74.30（71.50，75.88） 2.87 ±1.03＞10d（n=10） 5.19 ±1.34 0.80（0.80，1.03）* 77.60（76.30，78.93）* 72.20（70.60，76.60） 3.26 ±1.32 P值0.192 0.04 0.028 0.234 0.111

嚴(yán)重的冠狀動脈病變患兒可合并冠狀動脈血栓形成，因此抗栓治療在KD患兒治療中具有十分重要的地位。但迄今為止，KD患兒抗栓治療方案的制定均依據(jù)于其冠狀動脈受累的嚴(yán)重程度［13-14］。作為促成血栓形成的另一個重要因素，KD患兒的凝血狀態(tài)卻少被詳細(xì)評估。臨床缺乏依據(jù)KD患兒凝血狀態(tài)指導(dǎo)抗凝、抗血小板治療的循證學(xué)依據(jù)。

Sakurai等［15］曾對治療前KD患兒的凝血功能進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)KD患兒的凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長升高。而Chen等［16］的研究卻提示，KD急性期患兒PT、APTT與正常對照組無差別。陽明玉等［17］的研究顯示，KD患兒PT、APTT均比正常對照組縮短。類似的研究中結(jié)論卻不一致，這提示PT、APTT在反映KD患兒凝血狀態(tài)中缺乏特異性。Han等［18］在研究中發(fā)現(xiàn)，KD患兒血小板計(jì)數(shù)在疾病恢復(fù)期仍進(jìn)行性升高。因此單純根據(jù)KD患兒血小板計(jì)數(shù)估計(jì)血小板凝聚功能可能并不準(zhǔn)確。上述檢查并不能精準(zhǔn)評估KD患兒的凝血狀態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，KD組患兒TEG參數(shù)中R、K時(shí)間縮短，α角、MA增高，CI增高，結(jié)果提示KD患兒血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，此高凝狀態(tài)與凝血因子激活增強(qiáng)，血小板功能增強(qiáng)有關(guān)。Chen等［16］曾應(yīng)用TEG對20例KD患兒進(jìn)行凝血狀態(tài)研究，本研究的結(jié)論與其一致。

冠狀動脈擴(kuò)張程度是評判KD嚴(yán)重程度和預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，KD合并冠狀動脈病變患兒的凝血狀態(tài)高于冠狀動脈正常的患兒，差異表現(xiàn)為凝血因子激活的增強(qiáng)而不是血小板凝聚功能的增強(qiáng)。這提示，在抗血小板治療基礎(chǔ)上，冠狀動脈病變程度嚴(yán)重的KD患兒聯(lián)用抗凝藥物以控制患兒的高凝狀態(tài)并預(yù)防血栓形成可能是一個合理的方案。

KD累及肝臟可致血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高［19］，而肝臟受損也可致凝血因子合成障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，相比于ALT正常患兒，ALT＞100IU/L組KD患兒的R、K時(shí)間延長，α角減小，CI降低，結(jié)果提示肝損害可通過凝血因子及FIB合成減少影響KD患兒的凝血狀態(tài)，但KD合并肝損害患兒仍存在血小板凝聚功能增強(qiáng)的狀態(tài)。

文獻(xiàn)報(bào)道，年齡＜1歲、男性是KD冠狀動脈損害的高危因素［20］。提示＜1歲KD患兒可能存在更嚴(yán)重的血管炎性反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡≤1歲組KD患兒的R、K縮短，α角、CI增大，不同性別KD患兒TEG參數(shù)無差異，提示嬰兒KD患者較其他年齡KD患兒的凝血狀態(tài)更高，差異主要表現(xiàn)為凝血因子激活的增強(qiáng)，性別對KD患兒凝血狀態(tài)無影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，KD病程＞10d的患兒K時(shí)間較病程＜5d的患兒更短，α角更高，提示延遲治療的KD患兒凝血狀態(tài)進(jìn)一步增強(qiáng)，主要表現(xiàn)為FIB及凝血因子激活的增強(qiáng)，由于病程＞10d組患兒人數(shù)較少，因此尚需更大規(guī)模的入組人群進(jìn)行研究以進(jìn)一步明確KD患兒首次就診時(shí)間與凝血狀態(tài)的關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，KD患兒凝血狀態(tài)呈現(xiàn)高凝，該凝血狀態(tài)的升高與凝血因子激活與血小板功能增強(qiáng)均相關(guān)。應(yīng)用TEG檢測有利于發(fā)現(xiàn)KD患兒的高凝狀態(tài)及成因，可為臨床抗凝決策提供一定的詢證學(xué)依據(jù)及指導(dǎo)。