林玉梅　李新才　黃超林　戴慶福

【摘要】 目的：探討血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ在原發(fā)性肝癌（PHC）中的診斷價(jià)值。方法：選取PHC患者220例（PHC組）、良性肝病患者220例（良性肝病組）和健康體檢者220例（對(duì)照組），檢測比較三組的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平，分析各指標(biāo)單項(xiàng)及聯(lián)合檢測對(duì)PHC的診斷效能。結(jié)果：PHC組的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平及陽性率均顯著高于良性肝病組和對(duì)照組，且良性肝病組顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測對(duì)PHC的診斷靈敏度、特異度、陽性和陰性預(yù)測值依次為91.82%、83.18%、73.19%、95.31%，聯(lián)合檢測的診斷靈敏度及陰性預(yù)測值較AFP、CEA、CA199單項(xiàng)檢查明顯提高（P<0.05）。結(jié)論：血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ聯(lián)合檢測對(duì)PHC診斷具有較高的臨床價(jià)值，可為PHC早期診斷和治療提供可靠依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性肝癌； 腫瘤標(biāo)志物； AFP； CEA； CA199； PIVKA-Ⅱ； 診斷

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.20.028 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2018）20-00-03

原發(fā)性肝癌（PHC）是世界范圍內(nèi)常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均較高，我國因PHC致死人數(shù)占全球肝癌死亡人數(shù)的45%～50%[1]。早期準(zhǔn)確診斷是PHC有效治療和良好預(yù)后的關(guān)鍵，血清腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原 （CEA）、糖類抗原199（CA199）是其篩查和診斷的常用指標(biāo)，但診斷效能有限。新近研究發(fā)現(xiàn)，異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）在消化系統(tǒng)病變中可呈現(xiàn)高表達(dá)，尤其是在PHC中陽性表達(dá)率較高，對(duì)PHC的早期篩查和診斷具有較高的特異性，但在國內(nèi)應(yīng)用較少[2]。本研究通過測定PHC患者的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平，探討4項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合應(yīng)用在PHC診斷中的價(jià)值，旨在為PHC的早期篩查和診斷提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年4月-2017年4月筆者所在醫(yī)院收治的PHC患者220例為PHC組，良性肝病患者220例作為良性肝病組，同期健康體檢者220例作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PHC經(jīng)體檢高度懷疑且經(jīng)影像學(xué)檢查和/或活檢確診，符合文獻(xiàn)[3]《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（2）良性肝病經(jīng)影像學(xué)檢查（CT和/或MRI和/或B超）結(jié)合臨床表現(xiàn)確診；（3）年齡>18歲，性別不限；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、腦、肺、腎等重要臟器功能障礙者；（2）近3個(gè)月內(nèi)使用維生素K、華法林抗凝劑等藥物者；（3）合并其他臟器系統(tǒng)惡性腫瘤者。PHC組中，男124例，女96例，年齡40～72歲，平均（53.12±6.44）歲。良性肝病組中，男133例，女87例，年齡36～71歲，平均（50.14±4.43）歲。對(duì)照組中，男141例，女79例，年齡35～75歲，平均（51.95±6.19）歲。三組年齡、性別構(gòu)成等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，受試者均自愿并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有受試者均在入院當(dāng)天晨取空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血5 ml，室溫條件下靜置30 min，以3 000 r/min離心10 min，留取血清標(biāo)本置于-80 ℃冰箱中保存待測，4 h內(nèi)完成測定。采用日本富士G1200全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及原裝配套試劑盒測定血清PIVKA-Ⅱ，采用羅氏E601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑盒測定血清AFP、CEA、CA199，操作嚴(yán)格按試劑說明書執(zhí)行。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

血清AFP>13.6 ng/ml，CEA>4.7 ng/ml，CA199>39 U/ml，PIVKA-Ⅱ>40 mAU/ml判定為陽性，聯(lián)合檢測中任意一項(xiàng)指標(biāo)為陽性則判定為陽性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較經(jīng)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，比較經(jīng)字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平比較

PHC組血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平顯著高于良性肝病組和對(duì)照組，且良性肝病組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 三組單項(xiàng)及4項(xiàng)聯(lián)合檢測的陽性率比較

PHC組的AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ單項(xiàng)及4項(xiàng)聯(lián)合檢測的陽性率均顯著高于良性肝病和對(duì)照組，且良性肝病組顯著高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 單項(xiàng)及4項(xiàng)聯(lián)合檢測的診斷效能

4項(xiàng)聯(lián)合檢測的診斷靈敏度、陰性預(yù)測值均明顯高于AFP、CEA、CA199單項(xiàng)檢查（P<0.05），但特異度和陽性預(yù)測值略有降低，見表3。

3 討論

PHC居全球惡性腫瘤致死的第二位，5年生存率僅為5%，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[4]。PHC早期多缺乏典型臨床癥狀，大部分患者在就診時(shí)已處于中晚期，貽誤最佳治療時(shí)機(jī)。臨床癥狀、影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢測等對(duì)PHC的早期診斷具有較大的局限性，因此，血清腫瘤學(xué)標(biāo)志物檢測仍是當(dāng)前篩查和診斷PHC的重要手段。

腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞宿主應(yīng)答所生成的物質(zhì)，對(duì)腫瘤高危人群的篩查及早期輔助診斷具有重要價(jià)值。AFP是當(dāng)前唯一被推薦為肝癌篩查和診斷的血清標(biāo)志物，主要在胎兒肝臟中合成，隨著胎兒發(fā)育成熟其分泌逐漸減少，成人血清AFP<13.6 ng/ml，而在肝臟癌變情況下AFP合成增多而表現(xiàn)為血清水平升高，且隨著病情進(jìn)展其血清水平呈升高趨勢(shì)[5]。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，仍有20%～30%的PHC患者血清AFP呈陰性表達(dá)，且在部分良性肝病患者中也呈現(xiàn)高于臨界水平表達(dá)，故血清AFP陰性仍不能排除PHC[6]。CEA和CA199也是既往諸多研究證實(shí)與PHC密切相關(guān)的廣譜腫瘤標(biāo)志物，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者血清中具有明顯高表達(dá)。其中，CEA屬于酸性糖蛋白，正常生理狀態(tài)下經(jīng)胃腸道代謝，發(fā)生腫瘤時(shí)可進(jìn)入淋巴和血液循環(huán)而導(dǎo)致血清CEA水平升高[7]。CA199屬于黏液性糖蛋白，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者血清中具有明顯高表達(dá)，PHC患者中陽性表達(dá)率可達(dá)40%～70%，且受肝功能的影響較小[8]。PIVKA-Ⅱ是一種新型肝癌篩查血清標(biāo)志物，其在肝癌患者中的產(chǎn)生機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為與肝維生素K代謝異常、凝血酶前體生成過多及γ-羧基凝血酶原轉(zhuǎn)錄后異常表達(dá)有關(guān)。文獻(xiàn)[9]報(bào)道顯示，PHC患者中PIVKA-Ⅱ陽性率高達(dá)84.3%，診斷效能甚至超越AFP。

本研究結(jié)果顯示，PHC組的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平均顯著高于良性肝病組和對(duì)照組（P<0.05），且上述指標(biāo)的陽性表達(dá)率亦較良性肝病組和對(duì)照組明顯升高，尤其是AFP和PIVKA-Ⅱ在PHC組的陽性率高達(dá)77.73%、86.82%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過良性肝病組的23.64%、2.27%，和對(duì)照組的0.91%、0.45%，與既往文獻(xiàn)[10-11]報(bào)道基本一致，證實(shí)上述指標(biāo)對(duì)PHC的早期篩查診斷具有重要價(jià)值。大部分學(xué)者認(rèn)為，單獨(dú)檢查任意一種指標(biāo)對(duì)PHC的診斷尤其是早期PHC的診斷效能較低。本研究中4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測采用串聯(lián)方式診斷發(fā)現(xiàn)，雖特異性有所下降，但敏感性和陰性預(yù)測值均顯著升高，分別達(dá)91.82%、95.31%，與類似文獻(xiàn)[12]報(bào)道觀點(diǎn)一致，說明4項(xiàng)聯(lián)合檢查對(duì)PHC的診斷準(zhǔn)確性與可靠性優(yōu)于單項(xiàng)檢測，可用于PHC的早期篩查和診斷。

綜上所述，PHC患者存在明顯的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ高表達(dá)，聯(lián)合檢測串聯(lián)方式能夠提高PHC診斷的敏感性及陰性預(yù)測值，為臨床早期篩查和診斷、治療提供參考。

參考文獻(xiàn)

[1]邢卉春.甲胎蛋白異質(zhì)體檢測在原發(fā)性肝癌診療中的價(jià)值[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，36（2）：123-124.

[2]周淑燕，卓傳尚，柳麗娟，等.PIVKA-II和AFP聯(lián)合檢測對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，32（1）：69-71，76.

[3]中華人民共和國衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政管理局.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）[J].中華消化外科雜志，2017，16（7）：635-647.

[4]郝磊，郝坤.血清AFP、AFU、CEA、GP73及糖鏈抗原系列聯(lián)合檢測對(duì)于早期原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值[J].實(shí)用癌癥雜志，2017，32（10）：1609-1612.

[5]劉永煒，吳向民.血清AFP、CA199和CEA水平在肝癌診斷和預(yù)后中的作用[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2017，32（5）：406-409.

[6]董欣敏，張劍，金雨，等.原發(fā)性肝癌患者CEA、AFP、CA199和鐵蛋白檢測的意義[J].實(shí)用肝臟病雜志，2014，17（3）：295-296.

[7]盛燕軍.原發(fā)性肝癌患者血清AFP、CEA、CA199水平變化的特異度、敏感度分析[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，38（6）：746-748.

[8]李嘉妍，宋金云，王建芳，等.AFP、CA19-9、CEA聯(lián)合檢測對(duì)原發(fā)性肝癌的早期診斷價(jià)值[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（7）：1291-1295.

[9] Seo S I，Kim H S，Kim W J，et al.Diagnostic value of PIVKA-II and alpha-fetoprotein in hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol，2015，21（13）：3928-3935.

[10]黃文成，黃浩，梁藝華，等.血清AFP、CEA、CA125、CA199在原發(fā)性肝癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（A03）：127-128.

[11]胡曉菲，於建鵬，王鋼勝，等.PIVKA-Ⅱ和AFP在原發(fā)性肝癌中的診斷和療效監(jiān)測中的臨床應(yīng)用價(jià)值[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，16（15）：1473-1476.

[12] Gao J，Song P.Combination of triple biomarkers AFP， AFP-L3， and PIVAK Ⅱ for early detection of hepatocellular carcinoma in China： Expectation[J].Drug Discov Ther，2017，11（3）：168-169.

（收稿日期：2018-06-11）