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      匹多莫德水溶液穩(wěn)定性研究

      2018-11-09 06:13:04于士龍羅勝男徐菁陽崔思嬌
      中國藥業(yè) 2018年21期
      關(guān)鍵詞:莫德水溶液室溫

      于士龍 ,羅勝男 ,徐菁陽 ,崔思嬌 ,汪 宇

      (1.中國人民解放軍第463醫(yī)院,遼寧 沈陽 110042; 2.沈陽藥科大學(xué),遼寧 沈陽 110000)

      匹多莫德是人工合成的免疫調(diào)節(jié)劑,能顯著下調(diào)由植物血凝素誘導(dǎo)的血單核細(xì)胞白細(xì)胞介素4(IL-4)等細(xì)胞因子的分泌,增加γ干擾素(IFN-γ)和IL-12等Th1型細(xì)胞因子的分泌,從而調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡。匹多莫德通過免疫功能調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮其抗細(xì)菌和病毒作用,預(yù)防和降低感染的復(fù)發(fā)[1-2]。其口服制劑市售劑量下可快速起效,服用方便,無注射疼痛,且水溶性良好,各口服劑型的生物利用度無明顯差異,因而應(yīng)用廣泛。但由于匹多莫德的分子結(jié)構(gòu)中含有2個酰胺結(jié)構(gòu),其在有水的條件下易受pH和溫度等條件影響而水解。本研究中探討了匹多莫德水溶液穩(wěn)定性的影響因素[3],考察不同條件下匹多莫德水溶液的穩(wěn)定性,為其口服液體制劑或注射劑的處方工藝篩選提供參考。

      1 儀器與試藥

      1.1 儀器

      高效液相色譜儀(美國SSI科學(xué)系統(tǒng)公司);pHS-25型pH計(上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司);HNP-400GSD型綜合藥品穩(wěn)定性試驗箱(重慶宇碩實驗儀器公司);ATY224型電子分析天平(日本島津公司);CSF-18型超聲波清洗儀(上海超聲波儀器廠,功率為500 W);DK-98-Ⅱ型恒溫水浴鍋(天津市泰斯特儀器有限公司)。

      1.2 試藥

      匹多莫德原料藥(批號為151102,江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)公司);匹多莫德對照品(中國食品藥品檢定研究院,含量為99.9%,批號為100588-201402);甲醇和異丙醇為色譜純,氫氧化鈉和磷酸二氫鈉為分析純。

      2 方法與結(jié)果

      2.1 樣品溶液制備[4]

      稱取匹多莫德原料藥約80 g,加入2 000 mL水中,將樣品水溶液置30℃水浴中,攪拌溶解,完全溶解后停止加熱,冷卻至室溫。將樣品均分成15份,以30%氫氧化鈉分別調(diào)節(jié) pH 為 1.8,2.5,3.0,3.5,4.0,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0(分別編號為 1 ~15)。重復(fù)以上步驟,平行制備3份,作為3種不同存放條件下的試驗樣品。

      2.2 含量測定[5-6]

      2.2.1 色譜條件

      色譜柱:Diamonsil C18柱(250 mm × 4.6 mm,5 μm);流動相:0.01mol/L 磷酸二氫鈉 - 甲醇 - 異丙醇(95∶4∶1,磷酸調(diào) pH 至 2.5);檢測波長:210 nm;柱溫:30℃;流速:1.0 mL /min。

      2.2.2 溶液制備

      供試品溶液:精密量取樣品0.5 mL,置50 mL容量瓶中,以流動相定容至刻度,搖勻,即得。

      對照品貯備液:取匹多莫德對照品適量,精密稱定,加流動相溶解,即得質(zhì)量濃度為0.9 g/L的溶液。

      2.2.3 方法學(xué)考察

      線性關(guān)系考察:精密吸取對照品貯備液適量,加流動相分別稀釋成質(zhì)量濃度為 0.450,0.225,0.113,0.056,0.028,0.014 g/L 的對照品溶液,分別精密吸取上述溶液各20 μL,注入液相色譜儀,記錄峰面積,以峰面積(Y)對質(zhì)量濃度(X)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程Y=2.530 9×104X+15.175 2×104,r=0.999 7(n=6)。結(jié)果表明,匹多莫德質(zhì)量濃度在0.45~0.014 g/L范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

      重復(fù)性與精密度試驗:取匹多莫德對照品適量,精密稱定,加流動相溶解,平行制備6份質(zhì)量濃度為0.25g/L的溶液,測定含量。結(jié)果平均百分含量為99.65%,RSD為1.21%(n=6),表明方法重復(fù)性良好。另取其中1份匹多莫德對照品溶液,精密吸取20 μL,連續(xù)進(jìn)樣6次,測定含量。結(jié)果平均百分含量為99.23%,RSD為0.99%(n=6),表明儀器精密度良好。

      穩(wěn)定性試驗:取匹多莫德對照品貯備液,分別室溫放置 0,1,2,4,6 h,用 0.45 μm 微孔濾膜濾過,精密吸取20 μL,注入液相色譜儀,測定匹多莫德含量。結(jié)果的RSD為1.25%(n=4),表明溶液在6 h內(nèi)穩(wěn)定。

      加樣回收試驗:精密吸取已知含量的同一匹多莫德樣品溶液6份,每份1 mL,加流動相稀釋200倍,每份各精密吸取5 mL,分別精密加入對照品貯備液2.0 mL,按擬訂色譜條件進(jìn)樣測定。結(jié)果見表1。

      表1 匹多莫德加樣回收試驗結(jié)果(n=6)

      2.3 穩(wěn)定性影響因素考察[7-8]

      2.3.1 室溫普通光照試驗

      將2.1項下制備的供試品溶液于室溫和普通光照條件下保存3個月,按擬訂色譜條件,分別于第0,15,30,60,90 d時測定樣品中匹多莫德含量,同時檢測各樣品的pH。結(jié)果見表2。

      表2 常溫光照條件下不同pH樣品含量和pH變化

      2.3.2 60℃光照試驗

      將2.1項下制備的供試品溶液于60℃和普通光照條件下保存3個月,按擬訂色譜條件,分別于第0,15,30,60,90天時測定樣品中匹多莫德含量,同時檢測各個樣品的pH。結(jié)果見表3。

      表3 60℃光照條件下不同pH樣品含量和pH變化

      2.3.3 室溫強(qiáng)光(4 500 lx)[9-10]試驗

      將2.2.2項下制備的供試品溶液于室溫和強(qiáng)光(4 500 lx)條件下保存3個月,按擬訂色譜條件,分別于第 0,15,30,60,90 d 時測定樣品中匹多莫德含量,同時檢測各個樣品的pH。結(jié)果見表4。

      表4 室溫強(qiáng)光(4 500 lx)條件下不同pH樣品含量和pH變化

      3 討論

      在室溫普通光照儲存條件下,4-15號樣品(pH 3.5~9)的含量變化均小于10%,說明此條件匹多莫德水溶液相對穩(wěn)定。其中,9-15號樣品(pH 6~9)在第30天后的含量變化趨緩,均小于1.5%。由表3可知,14號和15號樣品在儲存期間pH變化較大,但其pH僅在30 d內(nèi)變化程度較大,30 d后pH穩(wěn)定在7~8范圍內(nèi)不變,說明當(dāng)溶液pH大于8時,其最終穩(wěn)定的pH為7~8。因此,在室溫普通光照條件下,匹多莫德水溶液pH為3.5~8時相對穩(wěn)定,pH為6~8時最穩(wěn)定。

      在60℃普通光照儲存條件下,6-15號樣品(pH 4.5~9)的含量變化均小于10%,說明此條件匹多莫德水溶液相對穩(wěn)定;其中1-2號樣品的含量變化均超過了50%,說明在低pH條件下升高溫度更容易加速匹多莫德的分解;10-15號樣品(pH 6.5~9)在第30天后的含量變化趨緩,且均小于1.5%。由表3可知,13-15號樣品(pH 8~9)在儲存期間pH變化較大,但其pH在30 d后變化趨緩,pH在7左右保持穩(wěn)定??芍?0℃普通光照條件下,pH為4.5~8的匹多莫德水溶液相對穩(wěn)定,pH為6~7.5最穩(wěn)定。無論在60℃普通光照條件下,還是在室溫普通光照條件下,匹多莫德水溶液的含量與pH變化趨勢均一致;但60℃普通光照條件下,能使匹多莫德水溶液保持穩(wěn)定的條件范圍更窄。可知,高溫不利于匹多莫德水溶液的穩(wěn)定。

      在室溫強(qiáng)光(4 500 lx)條件下,4-15 號樣品(pH 4.5~9)的含量變化均小于10%,說明此條件匹多莫德水溶液相對穩(wěn)定;其中5-15號樣品(pH 5~9)在第60天后的含量變化趨緩,均小于1%。由表4可知,13-15號樣品(pH 8~9)在儲存期間pH變化較大,但其pH在30 d后變化趨緩,基本穩(wěn)定在6~7范圍內(nèi)??芍?,在室溫強(qiáng)光(4 500 lx)條件下,pH為 4.5~7.5的匹多莫德水溶液相對穩(wěn)定,pH為5~7.5最穩(wěn)定。室溫強(qiáng)光(4 500 lx)條件下,匹多莫德水溶液的含量和pH變化趨勢與其他2種條件相一致,而穩(wěn)定性不如條件室溫普通光照,但要強(qiáng)于60℃普通光照??芍?,光線可以影響匹多莫德的穩(wěn)定性,但并不是主要影響因素。

      綜上所述,匹多莫德水溶液保持穩(wěn)定的最佳條件為調(diào)節(jié)pH為6~8,同時應(yīng)在室溫和避光條件下儲存。匹多莫德水溶液主要用于注射劑和口服制劑,除了注射劑要保持特定的pH范圍外,口服制劑還要受胃液pH的影響。胃液的 pH一般低于3,pH為1.8~3.0時匹多莫德水溶液最不穩(wěn)定,故本研究結(jié)果可為今后進(jìn)一步進(jìn)行匹多莫德的制劑處方篩選和體內(nèi)穩(wěn)定性研究提供參考。

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