陳 靜

(蚌埠市第三人民醫(yī)院西藥科，安徽 蚌埠 233000)

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)主要通過抑制循環(huán)系統(tǒng)及組織局部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)，阻斷了血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，減少了血管緊張素Ⅱ的生成，在臨床上被廣泛用于高血壓病、慢性心功能不全及糖尿病性腎病等疾病的治療[1]。ACEI常見的藥品不良反應(yīng)主要有咳嗽、低血壓、腎損傷及高鉀血癥等[2]。ACEI致血管性水腫的發(fā)生率較低，一項(xiàng)納入26項(xiàng)研究的文獻(xiàn)薈萃分析結(jié)果顯示，ACEI致血管性水腫的發(fā)生率僅為0.3%[3]。考慮到個案報道能提供豐富完整的病例信息，現(xiàn)對國內(nèi)近年來關(guān)于ACEI致血管性水腫的報道進(jìn)行整理和分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑”和“血管性水腫”為中文關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫知識服務(wù)平臺，收集ACEI致血管性水腫的相關(guān)個案報道。檢索時間從建庫至2018年3月31日。納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)公開發(fā)表的個案報道；記載血管性水腫患者信息完整的個案報道。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述性文獻(xiàn)、臨床研究文獻(xiàn)和同一病例不同期刊的重復(fù)報道；病例信息描述不清、資料不全的文獻(xiàn)；按照藥品不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)無法判斷藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系的報道。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀相關(guān)個案報道，提取患者性別、年齡、原發(fā)病、ACEI劑量、不良反應(yīng)出現(xiàn)時間、癥狀、檢查結(jié)果、處理及預(yù)后等有效信息，進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

共檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)33篇，共38例病例，涉及卡托普利(23例)、依那普利(5例)、貝那普利(4例)、福辛普利(4例)、雷米普利(1例)及賴諾普利(1例)共6種ACEI。

2.1 使用ACEI發(fā)生血管性水腫患者的一般情況

38例使用ACEI發(fā)生血管性水腫的患者中，男性23例(占60.5%)，女性15例(占39.5%)；年齡35～77歲，見表1。

2.2 ACEI致血管性水腫的發(fā)生時間分布

38例使用ACEI發(fā)生血管性水腫的患者中，不良反應(yīng)發(fā)生時間最短的為服用依那普利30 min后出現(xiàn)嚴(yán)重的喉頭水腫[4]，最長的為服用福辛普利后近1年發(fā)現(xiàn)舌右側(cè)腫大[5]；不良反應(yīng)發(fā)生時間≤用藥后1 d者最多，有17例(占44.7%)，見表2。

表1 不同年齡段使用ACEI發(fā)生血管性水腫患者的性別分布Tab 1 Distribution of age and gender in patients with angioedema induced by ACEI

表2 ACEI致血管性水腫的發(fā)生時間分布Tab 2 Distribution of time of occurrence in patients with angioedema induced by ACEI

2.3 ACEI致血管性水腫的臨床表現(xiàn)

38例使用ACEI發(fā)生血管性水腫的患者中，嘴唇水腫18例，面部水腫17例，舌部水腫10例，咽喉部水腫8例，眼瞼水腫5例，會厭水腫2例，全身水腫4例，下肢水腫2例，陰囊水腫1例，雙膝關(guān)節(jié)水腫1例，腕關(guān)節(jié)水腫1例，頜下腺水腫1例，手背部水腫1例；其中，17例患者涉及2個及2個以上的部位水腫；3例患者伴有皮疹。

2.4 ACEI致血管性水腫的治療及預(yù)后

出現(xiàn)血管性水腫后，26例患者停藥并給予抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素及腎上腺素等處理，血管性水腫消退；8例患者停藥后未給予任何藥物處理，后血管性水腫消退；1例患者停藥后給予腎上腺素、氣管插管，家屬放棄治療后死亡；3例患者未停止給藥而聯(lián)合應(yīng)用抑肽酶，后水腫消退。

3 討論

3.1 ACEI致血管性水腫與患者年齡、性別的關(guān)系

本調(diào)查結(jié)果顯示，ACEI致血管性水腫患者以>60歲者較多(18例，占47.4%)。一項(xiàng)研究評估了年齡對腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑相關(guān)性血管性水腫的影響，結(jié)果表明，ACEI發(fā)生血管性水腫的風(fēng)險隨著年齡的增長而增加[6]。另外，女性是ACEI致血管性水腫的高危因素已經(jīng)明確[7]。本調(diào)查中，男性患者多于女性，可能與發(fā)表偏倚有關(guān)。

3.2 ACEI致血管性水腫的臨床表現(xiàn)

本調(diào)查結(jié)果顯示，ACEI致血管性水腫一般發(fā)生在組織結(jié)構(gòu)疏松部位，如嘴唇、面部、舌部、咽喉、眼瞼及會厭等，多不伴有皮疹，與相關(guān)研究結(jié)果相符[8]。血管性水腫主要集中在服用ACEI后1周內(nèi)發(fā)生(28例，占73.7%)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[9]。但長期服用ACEI者也不可忽視血管性水腫的發(fā)生。本調(diào)查中，1例患者服用福辛普利后近1年發(fā)現(xiàn)舌右側(cè)腫大；通過Pubmed檢索國外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，Howarth[10]曾報道1例77歲男性高血壓病患者，服用依那普利長達(dá)23年后出現(xiàn)舌部血管性水腫導(dǎo)致呼吸困難癥狀。因此，建議在服藥1周內(nèi)重點(diǎn)監(jiān)測血管性水腫，長期用藥也要發(fā)生重視血管性水腫的可能。

3.3 ACEI致血管性水腫的治療

患者使用ACEI發(fā)生血管性水腫，評估患者呼吸道是否通暢至關(guān)重要，當(dāng)面部和(或)喉部出現(xiàn)危及生命的血管性水腫時，應(yīng)立即進(jìn)行氣管插管或氣管切開術(shù)急救。另外，出現(xiàn)血管性水腫后要及時停用ACEI。患者出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫使用抗組胺藥、抗膽堿藥、糖皮質(zhì)激素及腎上腺素的效果仍有爭議，目前沒有足夠的證據(jù)來推薦或反對使用上述藥物[11]。主要是考慮ACEI致血管性水腫由非過敏性因素及組胺介質(zhì)引起。本調(diào)查收集的38例病例中，8例停藥后未給予任何藥物處理而血管性水腫消退。

3.4 ACEI致血管性水腫的機(jī)制

目前，ACEI致血管性水腫的確切機(jī)制仍不完全清楚，主要的觀點(diǎn)是緩激肽發(fā)揮了關(guān)鍵作用。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，3例患者未停藥而聯(lián)合應(yīng)用抑肽酶后水腫消失，進(jìn)一步證實(shí)了緩激肽可能在ACEI引發(fā)血管性水腫中發(fā)揮了重要作用。ACE是降解緩激肽最主要的酶[12]。ACEI可阻斷ACE的活性，從而減少緩激肽降解的速率，導(dǎo)致血管緩激肽水平升高。緩激肽與其分布在血管的受體(B2)結(jié)合，引起血管舒張和血管滲透性增強(qiáng)，導(dǎo)致間質(zhì)性液體積聚和血管性水腫[13]?；诖耍瑢W(xué)者開展了艾替班特治療嚴(yán)重血管性水腫的研究，且取得了理想的治療效果，有效避免了對患者進(jìn)行氣管插管等創(chuàng)傷性操作[14]。艾替班特為緩激肽2受體拮抗劑，已被批準(zhǔn)用于治療遺傳性血管性水腫[15]，其有可能成為一種治療嚴(yán)重的ACEI致血管性水腫的藥物選擇。

綜上所述，雖然ACEI致血管性水腫的發(fā)生率較低，但在臨床工作中應(yīng)予以關(guān)注。一旦發(fā)生血管性水腫，應(yīng)及時停藥并避免使用其他ACEI，如出現(xiàn)喉頭水腫，要立即評估患者呼吸道是否通暢，并采取相關(guān)措施保持呼吸道通暢。