呂新亮 劉禹全

【摘 要】目的：觀察甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療中醫(yī)不同證型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性。方法：選取類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者108例，對隨訪了12周的100例患者進行觀察。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》標(biāo)準(zhǔn)分為濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、寒熱錯雜證、痰瘀互結(jié)證、肝腎虧虛證5個證型，每組20例。給予口服甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療，觀察周期12周。觀察并記錄治療前及治療后6，12周的紅細胞沉降率、類風(fēng)濕因子、超敏C-反應(yīng)蛋白、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間、患者對疾病狀況的總體評價（VAS評分），計算DAS28評分。結(jié)果：治療6，12周后，各組類風(fēng)濕因子、紅細胞沉降率、超敏C-反應(yīng)蛋白、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、VAS評分較治療前有所降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療6，12周后，濕熱痹阻證組、寒濕痹阻證組、寒熱錯雜證組晨僵時間較治療前均縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療12周后，濕熱痹阻證組、寒濕痹阻證組、寒熱錯雜證組DAS28有效應(yīng)答率均明顯高于痰瘀互結(jié)證組和肝腎虧虛證組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。無患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，偶有消化系統(tǒng)不良反應(yīng)如惡心嘔吐、食欲減退等，經(jīng)對癥處理調(diào)整用藥時間后均好轉(zhuǎn)。結(jié)論：甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效確切，無明顯不良反應(yīng)，濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、寒熱錯雜證療效明顯優(yōu)于痰瘀互結(jié)證和肝腎虧虛證。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；甲氨蝶呤；艾拉莫德；辨證論治；臨床療效

Comparative Study of Treating Rheumatoid Arthritis of Different Syndromes with Methotrexate and Iguratimo

LYU Xin-liang，LIU Yu-quan

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy and safety of methotrexate combined with iguratimo in the treatment of rheumatoid arthritis with different syndromes.Methods：One hundred and eight patients with rheumatoid arthritis were selected and one hundred of them followed up for 12 weeks were observed.According to Guidelines for Clinical Research on New Chinese Medicine（Trial），there are five syndrome types：dampness-heat obstruction syndrome，cold-dampness obstruction syndrome，cold-heat mixed syndrome，phlegm-stasis syndrome，and liver and kidney deficiency syndrome.There were 20 cases in each syndrome.They were orally given methotrexate combined with iguratimo and observed for 12 weeks.The erythrocyte sedimentation rate，rheumatoid factor，hypersensitive C-reactive protein，swollen joints count，tender joints count，morning stiffness time，patients' visual analogue score（VAS score）were observed and recorded before treatment and 6，12 weeks after treatment，and DAS28 score was calculated.Results：After 6，12 weeks of treatment，rheumatoid factor，erythrocyte sedimentation rate，hypersensitive C-reactive protein，swollen joints count，tender joints count and VAS score were lower in each group than those before treatment（P < 0.05）.After 6，12 weeks of treatment，the morning stiffness time of dampness-heat obstruction syndrome group，cold-dampness obstruction syndrome group and cold-heat mixed syndrome group was shorter than that before treatment，and the difference was statistically significant（P < 0.05）.After 12 weeks of treatment，the effective response rate of DAS28 in the dampness-heat obstruction syndrome group，cold-dampness obstruction syndrome group，and cold-heat mixed syndrome group was significantly higher than that in the phlegm-stasis syndrome group and liver-kidney deficiency syndrome group，and the difference was statistically significant（P < 0.05）.No serious adverse events occurred，and occasional digestive system adverse reactions such as nausea，vomiting，and anorexia occurred，which were improved after adjusting the medication time.Conclusion：Methotrexate combined with iguratimo has a definite effect on rheumatoid arthritis without obvious adverse reactions.The curative effect of dampness-heat obstruction syndrome，cold-dampness obstruction syndrome and cold-heat mixed syndrome is superior to that of phlegm-stasis syndrome and liver and kidney deficiency syndrome.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；methotrexate；iguratimo；treatment with syndrome differentiation；

clinical efficacy

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是由多種細胞參與發(fā)病的，主要累及手足小關(guān)節(jié)的一種具有異質(zhì)性、系統(tǒng)性、侵蝕性等特點的自身免疫性疾病[1]。RA以滑膜為主要靶組織，未控制的滑膜炎可導(dǎo)致軟骨和骨的破壞，最終可導(dǎo)致嚴(yán)重畸形、關(guān)節(jié)功能喪失以及高死亡率；異常免疫反應(yīng)也可以引起多種關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。早期干預(yù)抑制滑膜炎對RA患者的發(fā)病率和生存率有重要影響，如果未進行規(guī)范治療，病情逐漸發(fā)展，可導(dǎo)致較高的致殘率和沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。根據(jù)病情的進展程度以及個體間差異，其預(yù)期壽命要比正常人減少3～10年[2]。

降低疾病活動度，達到臨床緩解，改善患者的生存質(zhì)量是RA的治療目的。西醫(yī)學(xué)主要應(yīng)用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）及生物制劑等治療[3-4]。應(yīng)用中醫(yī)辨證論治，采用病證結(jié)合的模式，既辨病又辨證，著眼病情發(fā)展規(guī)律，實現(xiàn)個體化和整體化相結(jié)合，彌補單一辨證論治的缺陷，是亟需解決的問題。目前，風(fēng)濕病學(xué)界提倡RA分層治療，在尚未明確RA的亞型并分型治療之前，按照中醫(yī)辨證分型理論引導(dǎo)RA臨床用藥勢必會提高臨床療效，緩解患者經(jīng)濟負擔(dān)[5]。

本課題通過將辨病與辨證相結(jié)合的思路應(yīng)用甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合艾拉莫德（IMD）治療中醫(yī)不同證型RA，以期提高RA患者的臨床緩解率和生活質(zhì)量，并為該方案分型治療RA提供理論依據(jù)，拓寬中西醫(yī)結(jié)合治療RA的思路，從而能夠使臨床醫(yī)師更好地把握效益風(fēng)險比。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年9月至2016年1月在武警內(nèi)蒙古總隊醫(yī)院中醫(yī)科、風(fēng)濕免疫科就診的門診及住院RA患者108例，其中脫落3例（患者病情變化，使用了規(guī)定以外的藥品），失訪5例，

對隨訪至12周的100例RA患者進行觀察。其中男28例，女72例，男女比例1∶2.6；年齡20～

65歲；病程最短8個月，最長19年。將100例

RA患者按照證型分為濕熱痹阻證組、寒濕痹阻證組、寒熱錯雜證組、痰瘀互結(jié)證組、肝腎虧虛證組，每組20例。5組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2.3 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn) 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]標(biāo)準(zhǔn)分為濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、寒熱錯雜證、痰瘀互結(jié)證、肝腎虧虛證5個證型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③DAS28評分≥2.6分；④入組前未使用生物制劑；⑤簽署知情同意書；⑥堅持規(guī)范使用MTX、IMD 12周以上。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近期使用過免疫抑制劑及生物制劑者；②合并其他自身免疫性疾病者；③合并肝、腎功能異常，嚴(yán)重心、肺、腦血管及其他系統(tǒng)病變者；④合并嚴(yán)重感染、活動性結(jié)核、惡性腫瘤等病變者；⑤妊娠、哺乳期婦女或近期有受孕意愿者；⑥對MTX、IMD有過敏反應(yīng)者。

2 方 法

2.1 治療方法 5組患者均口服MTX（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格

2.5 mg），0.3 mg·kg-1，每周1次；葉酸片（天津力聲制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020215，規(guī)格5 mg），每次10 mg，每周1次（服用MTX后第2天口服）；IMD（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格25 mg），每次25 mg，每日2次。5組1個療程均為12周。

2.2 觀察指標(biāo) 觀察5組患者治療前與治療6，12周后紅細胞沉降率（ESR）、超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時間、患者對疾病狀況的VAS評分，計算DAS28評分，并記錄不良反應(yīng)。

2.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 采用歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）DAS28-ESR作為療效評定指標(biāo)[8]，根據(jù)治療前后DAS28減少值計算的RA病情改善評估系統(tǒng)[9]。目前DAS28≤2.6，較治療前評分降低 >

1.2為對治療反應(yīng)好；目前2.6 < DAS28≤3.7，較治療前評分降低在0.6～1.2為對治療反應(yīng)中等；目前DAS28 > 3.7，較治療前評分降低 < 0.6為對治療無反應(yīng)。

2.4 藥物不良事件 用藥期間嚴(yán)格記錄試驗發(fā)生的不良事件，包括繼發(fā)感染、骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能異常等。根據(jù)不良事件（包括生命體征及安全性實驗室檢查有臨床意義的改變）評價試驗藥物的安全性。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，組內(nèi)比較用方差分析，不滿足正態(tài)分布采用秩和檢驗，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 5組患者DAS28有效應(yīng)答率比較 治療12周

后，濕熱痹阻證組、寒濕痹阻證組、寒熱錯雜證組DAS28有效應(yīng)答率均明顯高于痰瘀互結(jié)證組和肝腎虧虛證組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

3.2 5組患者治療前后實驗室指標(biāo)比較 治療6，12周后，5組ESR、hs-CRP、RF較治療前均有所降低，治療12周后降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；且濕熱痹阻證組、寒濕痹阻證組、寒熱錯雜證組hs-CRP、RF降低均優(yōu)于痰瘀互結(jié)證組和肝腎虧虛證組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。見表3。