食物過敏：流行病學(xué)、發(fā)病機制、診斷、預(yù)防與治療手段綜述及更新

翻譯：馬仕坤 審校：李宏 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)（過敏）反應(yīng)科

這篇文章是對我們2014年發(fā)表的食物過敏全面綜述的更新[1]。自2006年以來，我們未再發(fā)表關(guān)于食物過敏的初級讀本[2]，借此機會提供一些基本信息，希望對那些開始了解食物過敏診治的人們有所幫助。我們繼續(xù)使用國家過敏與感染性疾病研究所（NIAID）支持的2 010專家組報告中的相關(guān)定義。在該報告中，食物過敏定義為“暴露于某種食物后反復(fù)發(fā)生的、由特定免疫反應(yīng)引起的不良健康效應(yīng)”，食物不耐受定義為非免疫反應(yīng)，包括代謝的、毒性的、藥理的以及未明的機制[3]。我們強調(diào)最新系統(tǒng)綜述和薈萃分析的結(jié)論，有大量比本綜述更細致的闡述食物過敏和嚴重過敏反應(yīng)的診治和預(yù)防要點的臨床參考、指南、臨床報告、工作組報告和國際共識文章[4-16]，建議讀者閱讀。也建議感興趣的讀者，閱讀國家科學(xué)、工程和醫(yī)學(xué)研究院（NAS）發(fā)布的一項關(guān)于食物過敏的全面報告[17]。該報告描述了有關(guān)食物過敏的許多方面，并且針對改善食物過敏的治療，向各種相關(guān)人員提出推薦意見，并且對全面的研究日程表提出建議[18]。

雜志同期文章集中論述了口服免疫治療、舌下免疫治療、經(jīng)皮免疫治療和其他一些正在研究的治療手段[19]，機制[20]，“組學(xué)”[21]和預(yù)防[22]，因此，本綜述不再詳細討論這方面的內(nèi)容。我們強調(diào)最新的臨床發(fā)現(xiàn)及目前和不久的將來有希望的診治進展。

1 流行病學(xué)和自然史

1.1 患病率

大量數(shù)據(jù)顯示，食物過敏非常常見（可高達10%）[23]，患病率在近二、三十年顯著增加，工業(yè)化/西方地區(qū)的人更多地受到影響，兒童相對成人更常見，少數(shù)幾種食物導(dǎo)致了大多數(shù)更嚴重的疾病負擔，這些食物是花生、堅果、魚、貝類、蛋、奶、小麥、大豆和種子[3,17,24]。難以得到精確的食物過敏患病率統(tǒng)計數(shù)據(jù)，原因如下：食物過敏表現(xiàn)多樣，嚴重程度不一，單個研究采用的“過敏”定義不同，評價特定的研究人群，集中在特定的食物，使用不同的方法學(xué)。

以下因素增加了獲取確定患病率數(shù)據(jù)的難度：地域差異，飲食習(xí)慣，年齡、民族、種群，以及各種其他影響因素[17]。很顯然，自報食物過敏率顯著高于口服食物激發(fā)試驗的確診率[25]。

NAS報告綜述了全球患病率研究的文獻，但是沒有給出明確的總結(jié)性統(tǒng)計數(shù)字，提示涉及多方面的問題[17]。然而，個體研究和系統(tǒng)綜述為形成這個問題的大小以及對基于不同研究人群和方法的多樣性的觀點的大致印象提供了信息。例如，盡管限于自我報告，Gupta等[26]利用2009-2010期間美國家庭電子調(diào)查（n=38 480），估計8%的兒童有食物過敏，2.4%的兒童有多種食物過敏，3%經(jīng)歷嚴重的過敏反應(yīng)。

Nwaru等[25]進行了一項關(guān)于歐洲“常見食物”過敏的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，納入42項研究，發(fā)現(xiàn)總體自報終生患病率高達6%（95% CI：5.7%~6.4%）。

一項關(guān)于堅果過敏患病率的系統(tǒng)綜述和薈萃分析[27]，納入了36項研究，半數(shù)來自歐洲，5項來自美國，并且大多是關(guān)于兒童的（n=24）。他們注意到口服食物激發(fā)試驗（OFC）確認的患病率低于2%，疑似過敏4.9%（包括報告的IgE介導(dǎo)的食物不良反應(yīng)，或者醫(yī)生的診斷）。榛子過敏歐洲最常見，核桃和腰果過敏美國最常見。

一項關(guān)于魚和貝類過敏患病率的系統(tǒng)綜述，納入61項研究，得出結(jié)論是：魚過敏從0%到7%，貝類過敏從0%到10.3%[28]。

EuroPrevall的出生隊列研究，納入9個國家12 049名嬰兒，77%隨訪到2歲，必要時采用OFC確診[29-30]。他們發(fā)現(xiàn)校正的雞蛋過敏平均發(fā)病率為1.23%（95% CI：0.98%~1.51%），英國最高（2.18%），希臘最低（0.07%）[29]。牛奶過敏的發(fā)生率低一些（0.54%；95% CI：0.41%~0.70%）, 荷蘭和英國最高（1%），立陶宛、德國和希臘最低（< 0.3%）[30]。

食物過敏發(fā)生率的最高記錄見于澳大利亞，通過基于人群的HealthNuts 研究，該研究納入5 276名1歲兒童，采用OFCs確診[23,31]。他們報道，僅考慮3種食物，1歲兒童激發(fā)證實的食物過敏患病率高達11%，其中花生（3.0%；95% CI：2.4%~3.8%），生雞蛋（8.9%；95% CI：7.8%~10.0%），芝麻過敏（0.8%；95% CI：0.5%~1.1%）[23]。4歲時隨訪，總體過敏率是3.8%（95% CI：1.6%~2.3%），花生過敏患病率1.9% （95% CI：1.6%~2.3%），雞蛋過敏患病率1.2% （95% CI：0.9%~1.6%），芝麻過敏患病率 0.4% （95% CI：0.3%~0.6%）[31]。

世界過敏組織（WAO）進行的一項調(diào)查涉及89個成員國，在獲取的患病率數(shù)據(jù)變異率較大時進行專家評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5歲以下兒童的患病率在泰國和冰島最低，在加拿大、芬蘭和澳大利亞最高[32]。

食物過敏患病率是增加的。澳大利亞一項在政府學(xué)校進行的關(guān)于具有嚴重過敏風(fēng)險的調(diào)查研究（> 550 000學(xué)生）顯示：從2009年到2014年，嚴重過敏反應(yīng)風(fēng)險人群從2009年的0.98%增加到2014年的1.38%，增加了41%[33]。美國疾病防控中心報道稱，兒童食物過敏患病率從1997-1999年間的3.4%上升到2009-2011年 間的5.1%[34]，數(shù)據(jù)來自美國全國健康訪問調(diào)查。美國一項基于家長報告的調(diào)查顯示，兒童花生過敏的患病率從1997年的0.4%上升到了2008年的1.4%[35]。馬薩諸塞州東部一項無關(guān)聯(lián)且非選擇性出生隊列研究，采用了嚴格的診斷標準（花生sIgE>_14 kUA/L，并且處方了腎上腺素自我注射器），估算出2010年花生過敏患病率在2%，進一步揭示了即使沒有確定顯著增加，患病率也是很高的[36]。英國的研究同樣揭示花生過敏的增加[37-38]，中國一項單中心橫斷面研究顯示，從1999年到2009年，食物過敏患病率從3.5%上升到了7.7%[39]。

Keet等[40]進行了一項針對自報兒童食物過敏的時間趨勢分析，通過對20項研究的分析，發(fā)現(xiàn)每10年增加1.2%。

McGowen等[41]研究了食物致敏率，測定1988-1994和2005-2006年間國家健康和營養(yǎng)調(diào)查中6~19歲人群血清食物特異性IgE抗體水平，比較間隔10余年的致敏率變化。他們納入了7 896個研究對象，測定了牛奶、雞蛋、花生、和蝦的特異性IgE，以≥0.35 kU/L為陽性界值。發(fā)現(xiàn)牛奶、雞蛋和花生的致敏率沒有顯著改變，蝦的致敏率明顯下降?？傮w上，1988-1994年間致敏率為11.2%，2005-2006年間為6.1%。盡管致敏不等于臨床過敏，但這些發(fā)現(xiàn)提出一些問題。這些問題可以通過研究那些促進致敏轉(zhuǎn)化為臨床過敏的因素來回答，比如口服暴露的時機。

另一個爭議性的話題是關(guān)于種族、民族及其他一些因素導(dǎo)致食物過敏患病率的不同。Greenhawt等[42]進行了一項系統(tǒng)綜述，探討可能的種族和民族差異性，共納入20項研究，發(fā)現(xiàn)其中12項涉及黑人，主要是兒童的研究，食物致敏或過敏是增加的，但由于選題的異質(zhì)性及研究的局限性，未能得出有明確不同的結(jié)論。Keet 等[40]注意到，非西班牙裔黑人自報兒童食物過敏率增加（每10年2.1%）高于非西班牙裔白人（每10年1%）。McGowan 等[43]評價了一個包含516名中心城區(qū)高危兒童的隊列，74%黑人，18%西班牙人，發(fā)現(xiàn)食物過敏率非常高（9.9%）。

個別的研究顯示另外一些細微差別。如Mahdavinia等[44]分析了來自兩個城市三級醫(yī)院的過敏診所的817名兒童的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)非裔美國兒童對小麥、大豆、玉米、魚和貝類過敏相對白人兒童有更高的概率，對花生、牛奶和雞蛋過敏的概率相近，對堅果過敏的概率更低，但重要的是，他們發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)和急診就醫(yī)的概率更高。Fox 等[45]發(fā)現(xiàn)，在一個英國過敏診所，1990-2004年間非白人患者花生過敏（非雞蛋過敏）的比例從26.8% 增加到50.3%。Taylor-Black 等[46]調(diào)查了紐約城市學(xué)校食物過敏率，沒有發(fā)現(xiàn)在白人和黑人兒童間存在差異。

總之，有一點很明顯，那就是患病率和不同種族/民族過敏特征的不同，受到多種因素的影響。進一步明確了解其差異性，可能反映出對食物過敏的意識和或衛(wèi)生保健的獲取條件，種族/民族或社會經(jīng)濟對兒童喂養(yǎng)的影響，或者患病率確實不同[47]。

1.2 危險因素

和所有的慢性疾病一樣，食物過敏的表達受到遺傳、環(huán)境和基因組-環(huán)境相互作用的影響，包括表觀效應(yīng)。許多可導(dǎo)致食物過敏或致敏的危險因素被確定或提出，包括不可變風(fēng)險，如性別（男性兒童），種族/民族（亞裔和黑人兒童相對白人兒童風(fēng)險更高）和遺傳因素（家族關(guān)聯(lián)，HLA，和特定基因等）[7,18,48-49]，一些潛在的可用于減少/預(yù)防食物過敏的危險因素，如特應(yīng)性疾病表現(xiàn)（并發(fā)特應(yīng)性皮炎），衛(wèi)生條件改善，維生物組群的影響[50-51]，維生素D缺乏，抗氧化劑攝入減少，抗酸劑使用增加（減少過敏原消化），肥胖（處于炎癥狀態(tài)），食物暴露的時機及途徑（延遲口服攝入過敏原，缺乏口服暴露情況下的環(huán)境暴露增加致敏和過敏的風(fēng)險）。

最近許多研究對上述危險因素進行了闡述。Hong 等[52]進行了一項基因組關(guān)聯(lián)研究，針對確診食物過敏的歐洲血統(tǒng)的兒童和他們的父母，發(fā)現(xiàn)花生過敏相關(guān)的的特異性位點在HLADR 和HLA-DQ 基因區(qū)域。同一研究組進行了一項表觀基因組關(guān)聯(lián)研究，納入106例牛奶過敏患者和76例對照，測定485 512個基因組位點的DNA甲基化情況，發(fā)現(xiàn)發(fā)生DNA甲基化改變的基因涉及 TH1-TH2 通 路 （IL1RL1, IL5RA, STAT4, IL4,CCL18）和一些新的候選基因，包括一些受到IL-4和IL-13調(diào)節(jié)的基因[53]。同胞風(fēng)險常常受到臨床關(guān)注。

Gupta等[54]評價了食物過敏先證者的同胞發(fā)生食物致敏和過敏的風(fēng)險。他們研究了1 120例至少有一名同胞的食物過敏兒童，發(fā)現(xiàn)66.6%的同胞有食物致敏，但有臨床過敏反應(yīng)者僅13.6%。

關(guān)于兒童疫苗接種的風(fēng)險一直受到關(guān)注，一種理論認為全細胞百日咳疫苗換成無細胞百日咳疫苗可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)傾向[55]。然而，Venter等[55]研究了一個 819名兒童的隊列，這些兒童在同一時間，根據(jù)實際可獲得而隨機接受了一種或其他一種疫苗，沒有發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性方面的差異。

NAS報告，考慮大量被認為是影響食物過敏風(fēng)險的環(huán)境因素和理論背后的證據(jù)。該小組認為，Gideon Lack教授提出的“雙重過敏原暴露假說”——皮膚屏障受損對食物過敏的第一步——致敏中發(fā)揮了作用，具有有限但一致性的證據(jù)。該理論認為低劑量的皮膚暴露是致敏性的，受損的皮膚屏障和炎癥起促進作用；相反，口服暴露有誘導(dǎo)耐受的潛力，但暴露過遲則難以避免過敏。該理論的支持證據(jù)包括，濕疹嬰兒早期攝入花生的保護效應(yīng)[56]，以及參與保持皮膚屏障完整性的絲聚蛋白突變增加食物過敏風(fēng)險[57]。

與食物過敏研究聯(lián)盟（Consortium for Food Allergy Research，CoFAR）合作的一項針對特應(yīng)性嬰幼兒的隊列研究，顯示了皮膚暴露與食物過敏的關(guān)系：疑似花生過敏的風(fēng)險增加與嬰兒家庭粉塵中可檢測到的花生含量有關(guān)，在有嚴重特應(yīng)性皮炎的嬰兒，這種相關(guān)性更強[58]。NAS報告綜述了其他一些關(guān)于風(fēng)險的理論（表1）。

1.3 自然病程

關(guān)于兒童食物過敏的自然病程，最近有綜述發(fā)表[59]。一些食物過敏在童年期有很高的緩解率，如牛奶（5~10歲，> 50%緩解），雞蛋（2~9歲，約50%緩解），小麥（7歲，約50%緩解），大豆（6歲，約45%緩解），進入青春期會持續(xù)緩解[59]。

表1 NAS報告中關(guān)于食物過敏環(huán)境危險因素的假說和觀察結(jié)果

其他一些食物，通常會持續(xù)過敏或在兒童期有較低的緩解率：如花生過敏（4歲約20%緩解），堅果過敏（約10%緩解），種子、魚和貝類被認為是持續(xù)過敏，但尚缺乏研究明確其進程[59]。

近來的許多研究增加了對食物過敏自然病程及預(yù)后的認識，包括早期預(yù)后標志的識別。如對CoFAR中213名雞蛋過敏嬰兒進行隨訪，49.3%患兒在平均年齡6歲時緩解；基線雞蛋sIgE水平較低，以蕁麻疹/血管性水腫為首發(fā)反應(yīng)者比特應(yīng)性皮炎或其他癥狀的患兒更容易緩解[60]。

在澳大利亞健康堅果研究（HealthNuts study）中，人們注意到對烘蛋的耐受與否以及是否經(jīng)常攝入對自然病程存在影響[61]。

總體而言，47%雞蛋過敏患兒在2歲時緩解，但那些對烘蛋耐受者的緩解率可達56%，而那些無法耐受烘蛋者緩解率僅13%，對烘蛋耐受者經(jīng)常攝入烘蛋，在2歲時有更高的緩解率。同一研究組隨訪了激發(fā)確診的花生過敏嬰兒，發(fā)現(xiàn)4歲時緩解率22%；那些皮膚點刺試驗（SPT）反應(yīng)風(fēng)團≥13 mm者，或者花生sIgE≥5 kUA/L的嬰兒，> 95%會持續(xù)過敏。一項隊列研究，納入了202名在1歲左右診斷花生過敏的兒童，隨訪至青春期，累積緩解率分別為：4歲時10%，8歲時22%，12歲時27%，表明多數(shù)患兒緩解發(fā)生在早期[62]。

一項歐洲的出生隊列研究（EuroPrevall study）顯示，激發(fā)確診的牛奶過敏率為0.54%；診斷1年后，牛奶sIgE陰性的兒童全部緩解，牛奶sIgE陽性的患兒有57%緩解[30]。在CoFAR研究中，56.6%的牛奶過敏在8歲時緩解，這與腸道微生物組成相關(guān)，梭狀芽孢桿菌和厚壁菌富集有助于緩解[63]。

關(guān)于成年人食物過敏自然病程的文獻報道較少。Kamdar 等[64]利用診斷代碼檢索和病例回顧研究了171例成年發(fā)生的食物過敏。發(fā)病高峰年齡在30歲早期，49%報告嚴重過敏反應(yīng)，貝類（54例）、堅果（43例）、魚（15例）、大豆（13例）和花生（9例）為成年人最常見的新發(fā)過敏原。上述研究只是一些對自然病程的新認識和觀察例子。預(yù)測正成為越來越重要的研究領(lǐng)域，因為，存在風(fēng)險的早期治療可被用于那些少有機會獲得自然耐受的患者。這些研究領(lǐng)域的部分內(nèi)容在以下討論。

2 發(fā)病機制

食物過敏與耐受的分子和細胞機制見最近發(fā)表的綜述[65-67]，及本刊同期一篇文章[20]?；A(chǔ)、轉(zhuǎn)化與臨床研究水平的主要進展，加深了對食物過敏免疫機制的認識，啟發(fā)了新的治療和預(yù)防策略。導(dǎo)致各種食物過敏的共同機制是對攝入食物的免疫和臨床耐受被打破，導(dǎo)致IgE介導(dǎo)的反應(yīng)，或非IgE介導(dǎo)的疾病，如嗜酸細胞性食管炎、食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎綜合征（food protein–induced enterocolitis syndrome ，F(xiàn)PIES），或食物蛋白誘導(dǎo)的結(jié)直腸炎。食物過敏原致敏可發(fā)生在胃腸道或皮膚，少見發(fā)生于呼吸道，推測與屏障功能受損和或炎癥協(xié)同作用有關(guān)[58,68]。食物抗原耐受的誘導(dǎo)和保持需要機體產(chǎn)生活化的食物抗原特異性調(diào)節(jié)性T細胞（Treg），后者受到定植微生物組的影響[69-70]。

針對食物抗原的默認反應(yīng)是一種典型的免疫耐受，由腸道CD103+樹突細胞 （DCs）、真皮的CD11b+DCs以及表皮的朗格漢斯細胞提呈抗原介導(dǎo)[67]。這些抗原提呈細胞穿移到腸系膜和區(qū)域性淋巴結(jié)，在這些地方誘導(dǎo)Treg產(chǎn)生。在食物過敏的患者，Treg細胞誘導(dǎo)被認為受到抑制，取而代之的是抗原特異性TH2細胞產(chǎn)生，進而驅(qū)動IgE類轉(zhuǎn)換，以及過敏效應(yīng)細胞的增殖[71]。人們進行了相當多的努力，以識別那些使免疫反應(yīng)偏移的因素。在小鼠模型中，口飼抗原加上佐劑刺激腸上皮細胞表達IL-33，后者誘導(dǎo)OX40 配體在腸道CD103+DCs表達，從而促進TH2 反應(yīng)[72]。類似的，應(yīng)用抗原到受損的小鼠或人的皮膚（如膠帶剝離所致），可誘導(dǎo)角質(zhì)細胞表達IL-33、IL-25和胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素，活化真皮CD11b+DCs的OX40 配體，促進向 TH2 反應(yīng)偏移[67]。

IL-33促進食物過敏的另一途徑是通過擴增和活化第2組固有淋巴樣細胞，以產(chǎn)生大量的IL-4，進而抑制皮膚、肺和小腸Treg細胞產(chǎn)生[73-74]。

另外，IL-33可以通過直接作用于肥大細胞及增強IgE介導(dǎo)的活化效應(yīng)促進對食物的急性反應(yīng)[68]。

近來研究發(fā)現(xiàn)IL-9也是一個與人類及小鼠食物過敏反應(yīng)相關(guān)的關(guān)鍵細胞因子[67]。IL-9是肥大細胞生長因子，小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，IL-9在食物過敏的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用。最近，一群新的黏膜肥大細胞在食物過敏患者的十二指腸被發(fā)現(xiàn)。與健康個體的十二指腸黏膜肥大細胞相比，這些細胞在類胰蛋白酶、糜酶和羧肽酶之外，還產(chǎn)生高水平的IL-9和IL-13[75]。IgE介導(dǎo)的肥大細胞活化導(dǎo)致Treg細胞產(chǎn)生受抑，TH2反應(yīng)增強。在食物過敏患者，一組過敏原特異的Treg細胞也可以被重編程共表達IL-4和IL-13，而在健康對照和食物過敏緩解的個體沒有發(fā)現(xiàn)這樣一組細胞[76]。

盡管研究在持續(xù)進行，但對于非IgE介導(dǎo)的食物過敏的免疫病理機制，仍然缺乏基本了解。在嗜酸細胞性食管炎中，盡管IgE并不起作用，但它仍然主要是TH2驅(qū)動的食物過敏的一種形式，食管組織的IL-5、IL-13和IL-9的水平升高，嗜酸性粒細胞、黏膜肥大細胞、CD4+T 細胞的數(shù)量增加[77]。類似的，在食物蛋白誘導(dǎo)小腸結(jié)腸炎綜合征患者的腸黏膜存在嗜酸性粒細胞和TH2細胞，不過近來的研究顯示，在這種疾病的發(fā)病機制中固有免疫可能起主要作用[78]。隨著非IgE介導(dǎo)的食物過敏受到越來越多的關(guān)注，加上技術(shù)的持續(xù)改進，對這一類疾病的免疫病理很快會有新的認識。

3 診斷

3.1 臨床病史

食物過敏最重要的診斷要點無疑是臨床病史。要確立診斷，病史評估必須結(jié)合臨床表現(xiàn)和食物過敏流行病學(xué)的知識，以及對有類似臨床表現(xiàn)、可能誤診為食物過敏疾病的了解。如考慮一個3歲的孩子，主訴在進食花生后15 min出現(xiàn)全身蕁麻疹。如果知道這個孩子平?？赡褪艽罅康幕ㄉ翘貞?yīng)性體質(zhì)，近期有病毒感染癥狀，并且蕁麻疹持續(xù)存在7 d，我們會得出這樣的結(jié)論：這個孩子的癥狀與花生無關(guān)，而是由于病毒感染所致。相反，如果病史表明這個孩子有中度特應(yīng)性皮炎，雞蛋過敏緩解前避食花生。這是初次攝入花生，蕁麻疹在接受抗組織胺藥物治療好轉(zhuǎn)后，未再出現(xiàn)，那么，基本可以確信這個孩子是花生過敏。這些結(jié)論是對基于流行病學(xué)風(fēng)險的先驗概率和病史細節(jié)的了解。在前一個病例，檢測是不必要的；在后一個病例，檢測有助于確診。另外的診斷信息來自恰當?shù)倪x擇和解釋檢測，如SPTs, sIgE 測定和OFCs，反之，這些結(jié)果的解釋需結(jié)合流行病學(xué)、病理生理學(xué)和所考慮的臨床病案相關(guān)的病史。我們前一篇綜述[1]強調(diào)了2010 NIAID-發(fā)起的專家組報告[3]中描述的臨床疾病和診斷方法，以下的討論建立在此基礎(chǔ)上，結(jié)合最近的綜述，實踐參考，系統(tǒng)評價和指南[5,7,10,12,79]。

3.2 臨床疾病

熟悉食物過敏所致的臨床疾病和癥狀對確立一個恰當?shù)脑\斷非常重要。盡管存在一些不同，但NIAID 專家組[3]和歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫（European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI）食物過敏指南[5]均按照病理生理學(xué)將免疫介導(dǎo)的不良食物反應(yīng)（如食物過敏）進行分類。過敏的定義不同于其他的食物不良反應(yīng)，因為過敏涉及免疫反應(yīng)。因此，不耐受（如乳糖不耐受），或中毒（食物中毒），或藥理學(xué)不良反應(yīng)（如咖啡因）等，不屬于食物過敏。食物過敏的病理生理學(xué)機制分為IgE介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)（細胞介導(dǎo)），或者兩者共同介導(dǎo)（IgE和細胞共同介導(dǎo)）；NIAID指南建議，從非IgE介導(dǎo)的也就是“細胞介導(dǎo)”的病理生理學(xué)機制分出一類，即分出食物所致的過敏性接觸性皮炎，并將乳糜瀉納入非IgE介導(dǎo)。病理生理學(xué)不同有很重要的臨床意義，因為他們可以幫助確定哪些檢查可用于確診、排除或監(jiān)測疾病。Table E1（在這篇文章的在線資源庫可見，網(wǎng)址：www.jacionline.org），強調(diào)了各種食物過敏的主要特征、免疫病理生理學(xué)、自然病程以及診斷注意事項。

一些食物誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)疾病或臨床表現(xiàn)，具有獨有的特征，了解這些對診斷過程有幫助。對哺乳動物肉類發(fā)生的遲發(fā)過敏反應(yīng)，是由針對半乳糖（α-1,3-半乳糖）的IgE引起，致敏則由蜱叮咬觸發(fā)[80]。刺激（加重）因素可能改變反應(yīng)的閾值，導(dǎo)致對原本耐受的食物發(fā)生反應(yīng)，這些因素包括：非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatorydrugs，NSAIDs）或乙醇、運動、經(jīng)期、疾病等[81-82]。FPIES，一種非IgE介導(dǎo)的食物過敏，以遲發(fā)的劇烈嘔吐為特征，初期常被誤診，多可自然緩解，但也有一部分嬰兒最終出現(xiàn)IgE致敏，對觸發(fā)食物產(chǎn)生典型的過敏反應(yīng)[10,83]。

嗜酸細胞性食管炎可表現(xiàn)為吞咽困難，導(dǎo)致患者懷疑所進食的食物引起該反應(yīng)，如進食牛排會想到可能是牛肉過敏。然而，引起嗜酸細胞性食管炎的食物只是少數(shù)幾種，容易誘發(fā)癥狀而通過簡單測試難以識別的可疑食物有牛奶、小麥、雞蛋、大豆[84]。一種特殊形式的食物過敏，固定性食物疹，表現(xiàn)為進食一種食物后在某個特定部位反復(fù)出現(xiàn)的皮疹或蕁麻疹，通常sIgE檢測為陰性[85]。

要確定癥狀是否由于食物過敏引起，是由哪種或哪些食物引起非常有挑戰(zhàn)性，需要注意那些偽裝成食物過敏的反應(yīng)或癥狀。鯖亞目魚中毒時，變質(zhì)的深色魚肉中含有組胺樣的毒素（或?qū)z入食物組胺的其他不良反應(yīng)）[86]；或神經(jīng)反應(yīng)，如耳顳綜合征，食物引起唾液分泌增加，也導(dǎo)致下頰表面血管舒張反射；或味覺性鼻炎即辛辣食物導(dǎo)致鼻溢，所有這些均可模仿食物過敏[1]。值得注意的是，慢性哮喘和鼻炎不是典型的食物誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)。懷疑與皮疹有關(guān)的食物通常被從患有特應(yīng)性皮炎的兒童的食譜中剔除；食物可以是誘因，但還有其他許多誘因存在，AD患者的食物剔除通常沒有明確的指征，這樣容易產(chǎn)生營養(yǎng)的、社會的以及可能的免疫學(xué)方面的后果（如對先前進食過的食物產(chǎn)生急性過敏反應(yīng)）[87-88]，所以需要更審慎的診斷方法。

3.3 診斷方法

我們提出了一個診斷程序圖，考慮了病史、流行病學(xué)、病理生理和檢測結(jié)果以及誘發(fā)食物的識別（圖1）[1,89]，他人也提出了類似的圖表[5,90]。專家小組，實踐參考，系統(tǒng)綜述和指南提出了許多推薦的診斷模式[3,5,7,17,79]。這些檢測包括病史、查體、膳食剔除、SPTs、sIgE檢測及OFCs，其中不推薦或不推薦常規(guī)使用的檢測有：皮內(nèi)試驗、血清總IgE檢測及特應(yīng)性斑貼試驗，許多未經(jīng)標準化的和未經(jīng)證實的檢測尤其不推薦，包括人體運動學(xué)、食物特異性IgG4檢測、皮膚電測試以及一些其他的手段。

分子或組分解析診斷（CRD）檢測被認為極有前景，關(guān)于其用途的研究也不斷涌現(xiàn)。大前提是檢測食物中特定蛋白IgE，比檢測那些含多種蛋白粗提液的IgE能提供更特異的診斷信息。如Ara h 2，是一種主要的花生蛋白，與臨床反應(yīng)相關(guān)；相反，Ara h 8是樺樹花粉Betv1的同源類似物，不穩(wěn)定，不易引起重要的臨床反應(yīng)。盡管花生sIgE陽性提示可能過敏，但花生組分檢測（CRD）Ara h 1, 2, 3和 9 （均為穩(wěn)定蛋白）陰性，僅Ara h 8單獨陽性，往往提示耐受[91]。組分sIgE水平也可以提供診斷信息，而不僅僅是一個陽性檢測結(jié)果；如Ara h 2濃度升高與花生過敏反應(yīng)的風(fēng)險增加相關(guān)[92]。許多CRD檢測已具有商業(yè)化途徑，并被廣泛使用。嗜堿性粒細胞活化測試，一種嗜堿性粒細胞活化的體外檢測，被認為極有前景[5]，盡管在研究范圍之外的使用仍存在挑戰(zhàn)[93]。

SPT和sIgE相關(guān)性不同研究結(jié)果令人眼花繚亂，總體而言，不存在理想的“是/否”結(jié)果，典型的情況是，敏感性高于特異性。一般而言，SPT反應(yīng)越大或sIgE水平越高，過敏的可能性越高[3,5,7,17,79]。然而，也有許多例外，如一些患者具有強陽性測試結(jié)果（如Ara h 2sIgE>100 kUA/L），但可以耐受該食物[92,94]，或者一些患者的檢測結(jié)果為陰性卻發(fā)生了反應(yīng)（強調(diào)選擇和解釋診斷測試時詢問病史的重要性）。食物過敏誤診的最主要原因可能在于不能鑒別陽性測試結(jié)果（致敏）與過敏，不加選擇的組套檢測往往導(dǎo)致誤診[17-18]。在一項全國性兒科醫(yī)生和家庭全科醫(yī)生的抽樣調(diào)查中，少于30%的受調(diào)查者可以輕松地根據(jù)實驗室結(jié)果做出食物過敏的診斷[96]。

必須了解，診斷不是主要基于某個單一的檢測。診斷通常分步進行，病史引導(dǎo)檢測選擇，檢測結(jié)果（如SPT 和/或 sIgE）可以幫助決定是否需要進行OFC。Dang 等[97]比較了HealthNuts研究中對平均年齡14個月的兒童進行花生過敏診斷的策略。發(fā)現(xiàn)單獨使用花生sIgE（界值> 15 kUA/L或< 0.35 kUA/L）需要95次OFCs，單獨使用SPT（界值> 8 mm或< 3 mm）需要50次OFCs，單獨使用Ara h 2sIgE（界值> 1.0 kUA/L或< 0.1 kUA/L） 需要44次OFCs 。然而，先測花生sIgE，再測Ara h 2，會將需要OFCs 的次數(shù)減少到32；先進行花生SPT，再測Ara h 2，會將需要OFCs 的次數(shù)減少到21。

關(guān)于檢測預(yù)測值的細微差別，也必須注意。盡管針對許多食物的SPTs 和 sIgE 檢測的敏感度和特異度均有被計算[79]，很明顯，個體的研究受到一些變量的影響，而這些變量似乎可以影響檢測結(jié)果和臨床結(jié)局的相關(guān)性。研究結(jié)果應(yīng)用于個體患者或臨床實踐，需要考慮這些細節(jié)?；颊吣挲g可以影響結(jié)局，如同樣的sIgE水平（如5 kUA/L），在嬰兒相較年長兒童預(yù)示過敏的可能性更大[98-99]。地理位置也可以影響結(jié)果，因為存在交叉反應(yīng)性花粉的致敏效應(yīng)[100]。特應(yīng)性體質(zhì)、種族、研究方法、過敏的定義和一些其他因素也影響特定研究的結(jié)局[79,101]。

關(guān)于檢測方法問題，皮試裝置選擇至關(guān)重要。Tversky 等[102]。評價了 10 種商業(yè)化的皮試裝置，使用1 mg/mL 的組胺，平均風(fēng)團直徑從3.0 到 6.8 mm不等（P< 0.001）。此外結(jié)果評估是采用風(fēng)團的最長徑還是最長徑與其正交線的均值，也會出現(xiàn)不同的結(jié)果。采用不同的自動化sIgE系統(tǒng)所報告的結(jié)果也不完全可比[103]。

圖1 診斷方法

由于食物和花粉存在交叉反應(yīng)性，可以觀察到對許多食物的陽性測試結(jié)果并沒有相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，進一步增加了檢測結(jié)果解讀的難度[104]。就豆類而言，如有許多種類的扁豆，相互之間及和其他豆類之間具有同源蛋白，然而個體患者可以對不同的品種發(fā)生反應(yīng)，盡管在蛋白水平具有高度的一致性，檢測結(jié)果也是多種陽性[105]?；ǚ壑旅簦ū热鐦鍢洌┛蓪?dǎo)致對多種食物的陽性測試結(jié)果，如花生、杏仁、榛子和許多水果及蔬菜等，對蟑螂或螨蟲過敏也可導(dǎo)致對甲殼貝類檢測陽性[106]。

對這些影響進行相關(guān)性剖析，使CRD研究成為熱點[92,106-117]，正如最近Santos 和 Brough[101]所綜述的那樣。關(guān)于sIgE、表位結(jié)合多樣性增加、CRD或肥大細胞活化檢測是否可預(yù)測反應(yīng)的嚴重程度[93,113,118-123]，研究資料有限。期望一項體外檢測能夠決定某個個體反應(yīng)的嚴重程度，本身就是錯誤的，因為一些影響因素，如暴露劑量，并發(fā)哮喘及哮喘活動度，個體的敏感性等都可能不同。不同診斷試驗的優(yōu)缺點見表2。

當基于病史和其他一些檢測，患者耐受某種食物的機會適宜時，往往進行OFC。診斷的金標準是雙盲、安慰劑對照的OFC，已有關(guān)于進行OFCs細節(jié)的綜述[12,124-126]。盡管高度可靠，也有大約3%在安慰劑試驗時出現(xiàn)陽性，而大約3%在激發(fā)過程中表現(xiàn)耐受的患者之后會出現(xiàn)對該食物的反應(yīng)。許多家庭會拒絕OFC，出于對激發(fā)過程的恐懼，或是覺得不值得[127]。

總體而言，激發(fā)過程是安全的，但必須由有經(jīng)驗的專業(yè)人員謹慎進行，因為存在嚴重反應(yīng)甚至死亡的風(fēng)險[12,15,124-125]。奇怪的是，盡管激發(fā)試驗中表現(xiàn)耐受，一些家庭也不會引入這些食物，在討論激發(fā)試驗過程時要建議他們引入[128]。了解以下情況對食物過敏患者家庭是有幫助的：激發(fā)試驗可以提高生活質(zhì)量，即使激發(fā)試驗中出現(xiàn)過敏反應(yīng)[129]，而一次反應(yīng)也不會導(dǎo)致敏感性增加[130]。

如果有改進的替代檢測可以避免進行OFCs，因為OFC耗時長、費用高、并且有風(fēng)險。盡管可以通過審慎的使用上述測試減少對OFCs的需要，另外一些關(guān)于診斷方法的研究正在進行中。檢測IgE在過敏原的結(jié)合區(qū)域（表位），包括結(jié)合的親和力，是一種有希望改善診斷準確性的方法[131-133]。尚在研究中的另外一些標記物，包括細胞因子、Treg細胞和T細胞數(shù)量和功能；B細胞活性；和DNA甲基化特征[134-138]。生物信息學(xué)手段，采用機器學(xué)習(xí)技術(shù)同時考慮多個變量，可以改進診斷[139]，可納入許多生物標志物和“組學(xué)”數(shù)據(jù)[140]，如基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組、微生物組和各種各樣的實驗室檢測，可評估數(shù)以億計的變量。

4 治療管理

由于無根治措施，食物過敏有效的治療管理要求避免攝入相應(yīng)食物，以及發(fā)生過敏反應(yīng)及時治療。成功避食和恰當?shù)募皶r治療是復(fù)雜的，涉及患者及其家庭之外各種各樣與患者有關(guān)的利害關(guān)系者，包括學(xué)校、工作場所、食品行業(yè)、政府機構(gòu)、公共衛(wèi)生當局等[17]。關(guān)于治療管理注意事項最近有綜述文章發(fā)表[141]，這里強調(diào)一些影響食物過敏管理者問題的說明例證。

表3就治療注意事項舉出廣泛的例子。

關(guān)于過敏原避免，需要高教育水平保證安全。一項系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)：食品成分標記不清或錯誤、飯店餐食、在自家或朋友家吃飯及一些冒險行為均可導(dǎo)致意外反應(yīng)[142]。

例如工廠生產(chǎn)的食物產(chǎn)品成分標簽可能存在不合規(guī)定的警告標識，如“可能含有”字樣，會產(chǎn)生混淆。一項美加合作的調(diào)查，納入6 684名管理食物過敏的參與者，結(jié)果顯示，消費者誤以為這樣的標識符合規(guī)定，他們自我解釋從閱讀標簽條款感知到的危險，11%會購買“可能含有”，40%會購買“設(shè)備也加工”，盡管實際的危險性并無差別[143]

相關(guān)學(xué)校、食物過敏有關(guān)的立法、鼓勵教育和允許儲備腎上腺素，具有積極的作用[144-145]。當考慮“食物禁令”時，過敏原回避具有一定爭議性[146]。美國馬薩諸塞州公共學(xué)校進行的一項長達5年的研究中，未發(fā)現(xiàn)限制花生的政策與不出現(xiàn)過敏反應(yīng)相關(guān)，在采用不同限制形式的學(xué)校間進行比較時，腎上腺素使用率沒有明顯的區(qū)別[147]。然而，提供無花生餐桌的學(xué)校，相較那些不提供的學(xué)校，反應(yīng)發(fā)生率更低，2 / 100 000比6 / 100 000（P= 0.009）。

對278個美國飯店的調(diào)查顯示，接受過食物過敏訓(xùn)練的員工不及一半[148]，通常員工自己也缺少相關(guān)的知識[149]，強調(diào)顧客自己說明相關(guān)問題的必要，如隱藏的原材料和交叉接觸。

關(guān)于食物過敏的教育和考慮涉及所有的看護者及環(huán)境。如一項對153名保姆的調(diào)查顯示，其中37%負責照看食物過敏兒童，但他們36%不熟悉食物過敏急診，46%不會使用腎上腺素，并且6%錯誤地認為少量進食（過敏食物）是安全的[150]。

患者和家庭可能從網(wǎng)絡(luò)尋求建議。一項食物過敏咨詢?nèi)巳旱恼{(diào)查顯示，371名應(yīng)答者中91%回答使用在線資源或社交媒體，其中82%搜索治療建議[151]。有趣的是，有25%的人報告他們從網(wǎng)絡(luò)獲取的建議與從醫(yī)學(xué)專業(yè)人員獲得的建議不一致，有21%的人采納在線建議。有許多關(guān)于食物過敏教育和管理的“應(yīng)用軟件（apps）”，但必須注意的是，對其中推薦最多的77個進行評價時發(fā)現(xiàn)信息來源欠可靠，數(shù)據(jù)有限并功能不全，或者兩方面的問題都有。

關(guān)于飲食管理，通常建議嚴格的食物回避。然而，大約70%牛奶和雞蛋過敏兒童可以耐受經(jīng)過充分加熱的含有相關(guān)食物的烘焙食品[153]。對嚴格避免牛奶或雞蛋的患者必須小心評估，如使用監(jiān)護條件下的OFC，檢測他們是否可以耐受烘焙形式，因為存在嚴重過敏反應(yīng)的風(fēng)險。對那些能夠耐受烘焙食品的患者，持續(xù)攝入能夠更快地獲得過敏緩解[154-155]，但目前證據(jù)強度不夠[156]。

過敏原避免飲食可導(dǎo)致營養(yǎng)缺乏。如對245名回避1~7種食物、平均年齡4歲兒童的研究顯示，與健康對照相比，兩歲以下孩子的體重-身長百分比較低，那些2歲及以上孩子的體重指數(shù)更低[157]。那些回避牛奶（正如一些其他研究[158-159]所示）或多種食物的兒童，這種差別更加明顯。一篇納入6項研究的系統(tǒng)綜述，強調(diào)了營養(yǎng)不良和低體重的風(fēng)險，未接受營養(yǎng)咨詢的食物過敏兒童，更容易缺鈣和維生素D[160]。推薦食物過敏兒童進行營養(yǎng)咨詢和生長發(fā)育監(jiān)測[3]。

表2 食物過敏診斷經(jīng)驗和局限性

表3 食物過敏管理注意事項（選擇性舉例）

嚴重過敏反應(yīng)時，及時使用腎上腺素是治療的關(guān)鍵[4-16]，但存在許多障礙。由于一些風(fēng)險性的行為和缺少及時治療，青少年和年輕人是發(fā)生致死性反應(yīng)的高危人群。針對報告食物過敏大學(xué)生的一項調(diào)查，發(fā)現(xiàn)748人中僅266名攜帶腎上腺素，并且其中僅有一半的年輕人隨時攜帶[161]。許多研究表明在發(fā)生嚴重過敏反應(yīng)時腎上腺素未得到充分使用[8]。不愿使用腎上腺素，部分與對針頭和藥物不良反應(yīng)的恐懼有關(guān)[162]。Shemesh等[163]進行了一項干預(yù)研究，讓青少年練習(xí)使用空針/注射器給自己注射，以減輕對針頭的恐懼，發(fā)現(xiàn)可顯著提高患者進行自我治療的容易度。

近來研究證明了自我注射腎上腺素的安全性和有效性，鼓勵自主治療時，這應(yīng)該是建議要點。Fleming等[164]評價了384份食物過敏誘發(fā)嚴重過敏反應(yīng)的急診評估單，發(fā)現(xiàn)那些在院前使用腎上腺素者比那些到醫(yī)院以后再使用者，更少的需要住院治療（17%比43%, P< 0.001）。Campbell等[165]評價了301例急診患者使用362劑腎上腺素（67.7%通過自我注射器，27.9%通過肌肉或皮下注射，4.4%通過靜脈），發(fā)現(xiàn)其中4例患者超量使用，均通過靜脈途徑；8例出現(xiàn)了心血管不良反應(yīng)，在30劑靜脈途徑中占10%，316劑肌肉注射中僅占1.3%（P= 0.006），突出了肌肉注射的安全性。在有效性和安全性建議之外，醫(yī)護人員還應(yīng)該提供和檢查書面的管理計劃[8]。

一項針對188名食物過敏青少年的研究顯示僅有16%完全依從食物過敏自我照顧行為。在以下情況，青少年的依從性更好：青少年在一個支持小組里（OR，2.54），或者具有嚴重過敏反應(yīng)的管理計劃（OR，3.22）。腎上腺素自我注射器使醫(yī)療成本增加，也是一個障礙[167]。

方便和安全給藥的替代措施，如預(yù)充注射器[168]，很少采用，也往往存在一定局限性[9]。有建議提出開發(fā)更廉價的替代品，研究儲存期標簽，開發(fā)嬰兒劑型等[17-18]。

不可低估食物過敏患者的經(jīng)濟負擔[169]及情緒效應(yīng)。許多研究詳述了食物過敏對健康相關(guān)生活質(zhì)量的負面影響[170]，主要表現(xiàn)在以下幾方面：由于飲食限制感覺與眾不同、對食物的擔憂、生理和心理的壓力、增加的負擔、社會活動的影響（社交限制、學(xué)校、旅行、飯店等）及生活得更加小心翼翼等[171]。焦慮和壓力也被記錄到[172]。

食物過敏兒童經(jīng)歷更多的責難。一項縱向調(diào)查研究納入124個家庭，32.5%家庭在研究基線時報告存在食物相關(guān)的責難，問題的解決與家長向?qū)W校反映相關(guān)，從而改善生活質(zhì)量[173]。家長可能會疏忽這些責難，因此在就診時進行討論有助于解決這些問題?？紤]到食物過敏對生活質(zhì)量、焦慮、責難和壓力的影響，心理健康支持也應(yīng)該考慮[175]。

5 預(yù)防

對食物過敏患病率顯著增加的解釋，有許多危險因素和假說，如雙重過敏原暴露假說[176]、維生素D假說、膳食脂肪假說以及衛(wèi)生假說，據(jù)此進行降低食物過敏風(fēng)險的干預(yù)措施（即一級預(yù)防）。近來有許多綜述[48,177]，包括本雜志同期發(fā)表的一篇綜述[22]，描述了預(yù)防的機會。在此選擇性簡述其中的一些手段和支持數(shù)據(jù)。表1提供了來自NAS關(guān)于將可能的致病性危險因素轉(zhuǎn)化為預(yù)防策略的可行性結(jié)論。

最可信數(shù)據(jù)支持的預(yù)防措施是關(guān)于高危嬰兒早期攝入花生。在早期了解花生（the Learning Early About Peanut ，LEAP）的臨床試驗中，4~11月齡、花生SPT風(fēng)團≤4 mm的花生過敏高危嬰兒（嚴重濕疹和或雞蛋過敏），隨機分為進食花生組和避食花生組，隨訪到5歲[56]。那些基線時花生致敏的嬰兒，隨機到攝食組者花生過敏發(fā)生率為10.6%，而避食組高達35.3%（P= 0.004; RR減少，70%）；在基線時未致敏的嬰兒，5歲時花生過敏發(fā)生率，避食組13.7%而攝食組僅1.9%（P< 0.001; 相對減少86.1%）。

一些其他的研究，將花生攝食組的兒童避食一年[178]，顯示保護效應(yīng)是持續(xù)性的，對營養(yǎng)結(jié)局的評估[179]，也未發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)減少或營養(yǎng)方面的問題。這項研究結(jié)果，加上對非選擇嬰兒可能也有保護效應(yīng)的證據(jù)支持[180]，為NIAID專家小組建議充分運用針對高危嬰兒的LEAP研究的結(jié)果，并鼓勵那些處于中度風(fēng)險的嬰兒早期攝入花生，提供了依據(jù)。

新的指南（表4）比先前那些僅僅建議相對非過敏性食物，無需延遲攝入易過敏食物的一些指南，更進了一步。對高危嬰兒，早到4~6月齡時攝入花生可能打破完全的母乳喂養(yǎng)，通常建議母乳喂養(yǎng)至6個月，但早期喂食花生 （以嬰兒安全的形式，并且在有嬰兒能夠接受固體食物的證明后）的原理，是減少嬰兒隨年齡增長致敏風(fēng)險增加的機會，也可以為接受兒科疫苗接種就診指導(dǎo)安排時間。

美國FDA關(guān)于花生預(yù)防的健康聲明隨后被加入基于這些指南的花生產(chǎn)品。對高危嬰兒，指南建議進行致敏評估，必要時進行OFC，隨后給予LEAP研究相仿的劑量方案。推薦對資源使用的影響、建議的采納、結(jié)局等，尚需進一步評估[184-185]。

基于現(xiàn)有的有限研究，尚無法確定通過早期攝入預(yù)防其他食物過敏的可行性。一項關(guān)于耐受調(diào)查的臨床試驗（The Enquiring About Tolerance trial），嘗試在4月齡左右開始早期引入6種容易過敏食物[180]。這項研究的處理意向分析未顯示預(yù)防效應(yīng)，但單變量方案分析顯示，對花生和雞蛋過敏預(yù)防有效。

另外5項研究評價了不同方案（如生的或熟的、不同劑量策略、及不同危險分組和入組條件）下早期雞蛋攝入的效應(yīng)[186-190]。其中兩項研究顯示可顯著減少雞蛋過敏（處理意向分析和單變量方案分析）[187,189]，而另外一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)對照組更加獲益[188]。一篇系統(tǒng)綜述得出結(jié)論，4~6月齡時引入雞蛋降低雞蛋過敏風(fēng)險的證據(jù)強度中度肯定（RR，0.56；95% CI，0.36~0.87）[191]。但這個結(jié)論高度基于Natsumestudy[189]的結(jié)果，該研究顯示安慰劑組更多致敏，第二步熟雞蛋劑量減少，測量結(jié)果與預(yù)防處理使用的雞蛋產(chǎn)品不同, 這可能增強了結(jié)果，或者反映的是治療而不是預(yù)防效應(yīng)。

盡管目前不推薦有意識的早期引入雞蛋，但建議無需在嬰兒早期食譜中剔除雞蛋[181-182]。以上所引用的關(guān)于雞蛋的研究[186,188]，顯示對引入生雞蛋具有很高的反應(yīng)率，提出了安全性的問題，及高危嬰兒在4~6月齡時已發(fā)生雞蛋過敏的可能性。關(guān)于牛奶的數(shù)據(jù)有限，但仍有研究顯示，延遲攝入增加風(fēng)險[192]。

另外還有一些可能的預(yù)防策略目前缺乏科學(xué)證據(jù)支持，需要進一步研究（表1）。保證維生素D充足是一項簡單的干預(yù)措施。澳大利亞HealthNuts研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏增加花生過敏風(fēng)險（校正OR，11.51；95% CI：2.01~65.79），和雞蛋過敏風(fēng)險 （校正 OR，3.79；95% CI：1.19~12.08）[193]，但也有許多結(jié)論不一致的研究[177]，一項臨床試驗正在進行中[194]。早期通過補水修復(fù)皮膚屏障，可減少濕疹風(fēng)險[195-196]，理論上也可以減少食物過敏，但需要更多的研究證實。

表4 攝入花生以預(yù)防花生過敏指南

眾所周知，益生菌可作為預(yù)防策略。Berni Canani 等[197]報告了一項加或不加乳酸桿菌的低敏嬰兒配方奶粉的臨床試驗：納入220名牛奶過敏的兒童，中位年齡5個月，結(jié)果顯示接受益生菌的嬰兒進一步發(fā)生特應(yīng)性疾?。ㄈ鐫裾睢⑾捌渌澄镞^敏）的風(fēng)險降低，在長達36個月的時間里，需要治療預(yù)防其他至少一種過敏表現(xiàn)的兒童數(shù)量估計為4 （95% CI，3~10）。飲食成分和多樣性可能的預(yù)防作用，包括膳食脂肪和抗氧化物，仍是研究的熱門領(lǐng)域[17]。特定嬰兒配方奶粉提供過敏保護的可能性受到質(zhì)疑，尚無定論[17,198]。目前尚無充分數(shù)據(jù)表明母乳延遲或預(yù)防食物過敏，盡管有一些線索表明母乳喂養(yǎng)可能具有預(yù)防作用，但尚未確認[17,181,199-200]?，F(xiàn)有最強證據(jù)是早期攝入花生可以預(yù)防花生高危兒的花生過敏發(fā)生。

6 未來治療

食物過敏的治療見本刊同期的一篇綜述[19]。都知道過敏原回避是有效的管理方式，但回避并不等于真正的治療。

過敏原免疫治療的主要目的是減敏，一種反應(yīng)閾值的暫時性提高，提供一定程度的安全性，后者取決于持續(xù)的治療暴露。一種理想的治療手段應(yīng)該允許患者任意進食，而不受疾病或運動等促進因素的影響，即達到真正完全的耐受。

研究常常評估在結(jié)束治療后一定時期反應(yīng)閾值是否消失，尋求至少暫時性的緩解或“持續(xù)性的無反應(yīng)性”。目前，免疫治療最熱的領(lǐng)域是關(guān)于OIT，EPIT和SLIT途徑的研究，詳見本刊同期發(fā)表的綜述[19]。一篇最近的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，納入了31項研究關(guān)于過敏原免疫治療的研究，大多針對兒童，總結(jié)認為過敏原免疫治療具有良好的減敏效果（RR，0.16；95% CI：0.10~0.26），可達到持續(xù)性的無反應(yīng)性（RR，0.29；95% CI：0.08~1.13）；該分析同時指出，治療組發(fā)生全身不良反應(yīng)的風(fēng)險中度升高，局部不良反應(yīng)顯著增加[201]。強調(diào)在進行這些治療時需權(quán)衡利弊。

OIT、 SLIT和 EPIT研究揭示，總體上，OIT相對更有效，不良反應(yīng)的風(fēng)險較高（過敏反應(yīng)和嗜酸細胞性食管炎）[202-213]。盡管SLIT 和 EPIT以非常低的暴露劑量（即SLIT 2 mg 和EPIT 250 mg）就可顯著提高反應(yīng)閾值[206,211,213-214]，安全性更好，但效果不及OIT。因為OIT使用“食物”治療，而關(guān)于使用未經(jīng)過FDA批準的食物治療是否合適，仍存在爭議[215]。然而，花生OIT和EPIT的3期研究接近尾聲，聯(lián)合使用奧馬珠單抗（抗IgE抗體）減少OIT的不良反應(yīng)的研究似乎允許更快的劑量遞增[208,216]，利于針對多種食物進行OIT[207]，總體上可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，但不影響最終的治療效果[208]，且增加治療成本。奧馬珠單抗單藥治療提高反應(yīng)閾值，也顯示有望，在一項研究中，奧馬珠單抗增加反應(yīng)閾值80倍[217]，盡管需要更多的研究確定其治療獲益。

其他處于1期研究的過敏原免疫治療手段包括：一種用于皮下免疫治療的改良的、鋁吸附的花生疫苗（NCT02991885），和一種花生過敏原DNA與溶酶體相關(guān)膜蛋白聯(lián)合表達的質(zhì)粒DNA疫苗（NCT02851277）?？乖岢始毎麛z取該DNA疫苗，花生-溶酶體相關(guān)蛋白表達，過敏原提呈活化CD4+TH細胞和CD8+細胞毒性T 細胞。另外一些有潛力的過敏原特異的策略包括多肽免疫治療、佐劑輔助的免疫治療等[218-219]。

表5 臨床試驗治療策略擇錄

奧馬珠單抗之外，還有一些非過敏原特異的治療策略，還包括dupilumab，和其他一些生物制劑[222]。

治療領(lǐng)域進展迅速，為更好的治療提供了極大的希望（表5）。聯(lián)合治療（OIT聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)，如中藥或益生菌[223]）或繼貫治療（先EPIT后OIT）也有較大潛力。

7 總結(jié)

從我們上一篇綜述發(fā)表以來的 4年里，對食物過敏的認識、診斷、預(yù)防和治療均有顯著的進展。流行病學(xué)觀察為食物過敏風(fēng)險、管理和預(yù)防研究奠定了基礎(chǔ)，這些研究已轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。重大疾病負擔的現(xiàn)實掀起了研究的熱潮。CRD顯著改進了診斷，更精細的檢測正在開發(fā)中，有望提高預(yù)測預(yù)后和嚴重度的能力，并減少OFC的需求。許多臨床實踐研究為改善患者日常管理提供了證據(jù)基礎(chǔ)，臨床醫(yī)師可以據(jù)此提出有效的回避建議和急診處理策略，同時考慮一些細節(jié)問題，如生活質(zhì)量、焦慮和責難。伴隨大量正在進行的，基于OIT、EPIT, SLIT設(shè)計的，改良的皮下免疫治療DNA疫苗，各種各樣的生物制劑和其他一些策略設(shè)計的研究，很明顯我們正處在一個緊要關(guān)頭，有望進入一個新境界——我們可以真正的治療而不僅僅是處理食物過敏。隨著對遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、環(huán)境影響和微生物組的認識加深，生物信息學(xué)的引入和許多正在進行研究的預(yù)防和治療手段，我們即將見證應(yīng)對食物過敏手段的革新，精準醫(yī)學(xué)手段[224]，會在接下來的數(shù)年里出現(xiàn)。