沈海賓

摘 要 氮?dú)庾鳛橹扑幤髽I(yè)重要的生產(chǎn)用氣之一，與產(chǎn)品直接接觸，但是在藥品生產(chǎn)管理中往往沒(méi)有得到重視。文章通過(guò)對(duì)氮?dú)獾奶攸c(diǎn)及分類、GMP對(duì)于氮?dú)庀到y(tǒng)的要求、氮?dú)庀到y(tǒng)的確認(rèn)、氮?dú)庀到y(tǒng)的日常監(jiān)控、氮?dú)夤?yīng)商管理維護(hù)等方面闡述藥品生產(chǎn)企業(yè)氮?dú)夤芾淼娜^(guò)程，明確了藥品生產(chǎn)企業(yè)管理氮?dú)庀到y(tǒng)的方法及需要注意的問(wèn)題。

關(guān)鍵詞 氮?dú)?驗(yàn)證 監(jiān)控 供應(yīng)商管理

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2018）21-0066-03

Management of nitrogen system in pharmaceutical enterprises

SHEN Haibin

（Shanghai Fudan Forward Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201111， China）

ABSTRACT Nitrogen as one of the most important gases for pharmaceutical production， is directly contacted with products， but great attention has not been paid in its management. The whole process of nitrogen management in pharmaceutical enterprises was expounded from various aspects including the characteristics and classification of nitrogen， the requirements of GMP for nitrogen system， the confirmation of nitrogen system， the daily monitoring of nitrogen system， the management and maintenance of nitrogen suppliers and so on， and the methods and problems needing attention in the management of nitrogen system in pharmaceutical enterprises were also clarified.

KEy WORDS nitrogen； validation； monitoring； supplier management

氮?dú)庾鳛樗幤飞a(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)用氣之一，扮演著很重要的角色。氮?dú)庵饕窃跓o(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝中使用，但是長(zhǎng)期以來(lái)，制藥用氣（氮?dú)狻嚎s空氣）相對(duì)于空調(diào)凈化系統(tǒng)（HVAC）、制藥用水系統(tǒng)，藥品生產(chǎn)企業(yè)管理人員對(duì)于氮?dú)馓匦砸约胺ㄒ?guī)的了解往往比較淺顯，管理上也是一個(gè)薄弱點(diǎn)。筆者嘗試從氮?dú)獾奶攸c(diǎn)及分類、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）對(duì)于氮?dú)庀到y(tǒng)的要求、氮?dú)庀到y(tǒng)的確認(rèn)、氮?dú)庀到y(tǒng)的日常監(jiān)控、氮?dú)夤?yīng)商管理維護(hù)等方面對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)氮?dú)夤芾淼娜^(guò)程進(jìn)行梳理。

1 氮?dú)?/p>

1.1 氮?dú)獾奶攸c(diǎn)

氮?dú)猓∟2）是一種無(wú)色無(wú)味的氣體，密度比空氣小，化學(xué)性質(zhì)不活潑，常溫下很難與其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。由于氮?dú)獾幕瘜W(xué)惰性，常被用作保護(hù)性氣體，高純氮?dú)獗挥米魃V儀等儀器的載氣。

1.2 分類

按照GB/T8979-2008，氮?dú)饪煞譃榧兊?、高純氮、超純氮，相?yīng)的純度分別為99.9%，99.999%，99.999 9%，技術(shù)要求分別是氧、氬、氫、一氧化碳、二氧化碳、甲烷和水的含量。

2 GMP對(duì)氮?dú)庀到y(tǒng)的要求

新版GMP無(wú)菌藥品附錄第八章“設(shè)備”第四十二條明確規(guī)定了“進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)用氣體（如壓縮空氣、氮?dú)?，但不包括可燃性氣體）均應(yīng)經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾，應(yīng)當(dāng)定期檢查除菌過(guò)濾器和呼吸過(guò)濾器的完整性”[1]。通常情況下，中小型制藥企業(yè)沒(méi)有專門的氮?dú)庵苽湎到y(tǒng)，氣源采用外購(gòu)的氮?dú)怃撈?，然后通過(guò)除濕干燥、預(yù)過(guò)濾、粗效過(guò)濾器、最終經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾器到達(dá)使用點(diǎn)（圖1）。

無(wú)菌制劑所用氮?dú)獾臍庠礊楦呒兊?。?列出了中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（GB）、美國(guó)藥典（USP）、歐洲藥典（EP）對(duì)于氮?dú)赓|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，各國(guó)對(duì)氣味的規(guī)定是統(tǒng)一的；對(duì)氮?dú)庵械乃軺SP不作要求，GB的標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)于EP；氮?dú)獾募兌葮?biāo)準(zhǔn)也是中國(guó)要嚴(yán)于其他國(guó)家；其他諸如氧、氫、一氧化碳、二氧化碳、甲烷GB均高于其他國(guó)家。各國(guó)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)懸浮粒子、微生物都不作規(guī)定，但是對(duì)于制藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，懸浮粒子、微生物限度作為控制無(wú)菌產(chǎn)品質(zhì)量的重要要求，應(yīng)該在制定確認(rèn)方案中將可接受的限度考慮進(jìn)去[2]。

3 氮?dú)庀到y(tǒng)的確認(rèn)

3.1 確認(rèn)方法

3.1.1 運(yùn)行前確認(rèn)

3.1.1.1 文件及設(shè)備設(shè)施確認(rèn)

檢查并確認(rèn)氮?dú)庀到y(tǒng)的文件（氮?dú)饬鞒虉D、氮?dú)夤艿榔矫娌贾脠D）和資料符合GMP的要求；確認(rèn)所用儀器儀表（氣泡點(diǎn)測(cè)試儀、懸浮粒子計(jì)數(shù)器）已校準(zhǔn)并在有效期內(nèi)；確認(rèn)本方案已完成并經(jīng)審批；確認(rèn)參與此報(bào)告的人員都已經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，熟悉此方案的內(nèi)容；確認(rèn)末端氣體過(guò)濾器濾芯尺寸、材質(zhì)、精度、密封材料以及有效過(guò)濾面積符合要求。

3.1.1.2 終端氣體濾芯水侵入測(cè)試

將過(guò)濾器完整性測(cè)試儀安放在平穩(wěn)、清潔的工作臺(tái)上；準(zhǔn)備干燥清潔的氣源（壓縮空氣）：0.3 MPa≤壓縮空氣壓力≤0.8 MPa；準(zhǔn)備待測(cè)濾芯，將濾芯裝入濾殼中，確保濾殼上游密封，下游敞開(kāi)；從濾殼頂端（隔膜壓力表接口）將濾殼中灌滿水；壓縮空氣壓力調(diào)節(jié)為0.2～0.3 MPa；開(kāi)始測(cè)試，測(cè)試完成后打印測(cè)試數(shù)據(jù)，測(cè)試人簽名復(fù)核。

3.1.2 運(yùn)行確認(rèn)

3.1.2.1 減壓裝置檢查

氮?dú)鉁p壓裝置分左路和右路減壓，由閥門將其分開(kāi)，亦可同時(shí)使用。每路減壓裝置有2個(gè)減壓閥（進(jìn)口≤15 MPa，出口≤1.6 MPa），每個(gè)減壓閥自帶壓力表，經(jīng)減壓后最終管道壓力調(diào)整為0.6 MPa，檢查結(jié)果應(yīng)為管道壓力符合要求。

3.1.2.2 管道檢漏

管道試壓至0.6 MPa，檢查管道接口及閥門，及時(shí)解決滲漏，再保壓8 h，1次/h檢查壓力變化情況（以氮?dú)鈪R流排總壓力表為基準(zhǔn)），檢漏合格標(biāo)準(zhǔn)為8 h內(nèi)壓力保持在0.6 MPa。

3.1.3 性能確認(rèn)

3.1.3.1 懸浮粒子測(cè)試

取樣口用軟管連接減壓閥，再通過(guò)軟管連接懸浮粒子計(jì)數(shù)器，調(diào)節(jié)壓力至穩(wěn)定。采樣10 min。每個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)試2次，取平均值。

3.1.3.2 微生物測(cè)試

1）在氮?dú)怃撈克蜌庾焐习惭b清潔的軟管，與除菌過(guò)濾器連接，過(guò)濾器的出口連接已滅菌的軟膠管，將軟管終端放于滅菌的生理鹽水瓶，打開(kāi)氮?dú)怃撈空{(diào)好壓力，通氮?dú)?0～15 min，使生理鹽水瓶中的氮?dú)怙柡?，取出軟膠管，立即蓋緊膠塞、封口，送QC實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。

2）在凍干箱的層板上放1瓶滅菌的生理鹽水，通入準(zhǔn)備好的氮?dú)饧s10～15 min，停止通氣，立即蓋緊膠塞、封口，連續(xù)取3瓶試驗(yàn)樣品，送QC實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)。

3.2 可接受標(biāo)準(zhǔn)

懸浮粒子：≥0.5 μm的最大允許數(shù)3 520粒/m3；≥5 μm的最大允許數(shù)20粒/m3。微生物：不得檢出。

4 氮?dú)庀到y(tǒng)的日常監(jiān)控

確認(rèn)后的氮?dú)庀到y(tǒng)建議各使用點(diǎn)懸浮粒子、微生物每季度取樣測(cè)試1次，各使用點(diǎn)終端氣體濾芯每半年進(jìn)行1次濾芯完整性測(cè)試，每使用3年更換終端氣體濾芯。每年應(yīng)制定回顧性驗(yàn)證方案，對(duì)日常監(jiān)控的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)，通過(guò)回顧數(shù)據(jù)來(lái)分析氮?dú)庀到y(tǒng)的運(yùn)行情況。

5 氮?dú)庀到y(tǒng)的供應(yīng)商維護(hù)

對(duì)于外購(gòu)瓶裝供氮的制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立供應(yīng)商檔案，檔案資料包括企業(yè)營(yíng)業(yè)執(zhí)照、企業(yè)簡(jiǎn)介、企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、體系認(rèn)證證書(shū)、高純氮檢驗(yàn)報(bào)告。必要時(shí)，制藥企業(yè)可對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，核實(shí)其生產(chǎn)質(zhì)量管理體系。隨著制氮技術(shù)的發(fā)展，變壓吸附（PSA）制氮技術(shù)采用空氣做原料，在電能作用下，可以制取需要的高純度氮?dú)猓思夹g(shù)具有成本低、投資小的優(yōu)勢(shì)，如果在醫(yī)藥行業(yè)推廣，將取得良好的效果[3]。

6 結(jié)語(yǔ)

在氮?dú)庀到y(tǒng)確認(rèn)過(guò)程中需要注意的幾個(gè)事項(xiàng)：

1）在測(cè)試前需放出氮?dú)饧s20～30 min，以免對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成干擾；制定確認(rèn)方案時(shí)考慮到氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氣，一般制藥企業(yè)購(gòu)買的都是瓶裝氮?dú)?，純度都是高純氮，?gòu)買時(shí)廠家會(huì)提供出廠檢驗(yàn)報(bào)告，驗(yàn)收人員需對(duì)檢驗(yàn)報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)。

2）雖然各國(guó)法規(guī)對(duì)懸浮粒子、微生物不作規(guī)定，但對(duì)于制藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氣與產(chǎn)品直接接觸，懸浮粒子、微生物指標(biāo)應(yīng)制定可接受標(biāo)準(zhǔn)，而且應(yīng)該與相應(yīng)的潔凈等級(jí)一致。

3）在做終端氣體濾芯水侵入測(cè)試時(shí)，濾芯應(yīng)保持干燥，水必須浸沒(méi)濾芯，且水溫應(yīng)和室溫一致，否則會(huì)導(dǎo)致測(cè)試失敗。如水侵入測(cè)試失敗，可使用氣泡點(diǎn)試驗(yàn)再行測(cè)試，如測(cè)試再次失敗則認(rèn)為該濾芯損壞，不可使用。在確認(rèn)實(shí)施過(guò)程中所發(fā)現(xiàn)的漏項(xiàng)及偏差情況及所采取的措施應(yīng)及時(shí)記錄。如不加以重視，由于日常監(jiān)控頻率通常定為每季度1次，那么一旦出現(xiàn)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)不合格情況，3個(gè)月內(nèi)涉及的產(chǎn)品會(huì)有很多批次，造成的后果就很嚴(yán)重了，所以制藥企業(yè)對(duì)于氮?dú)庀到y(tǒng)維護(hù)監(jiān)控工作必須加以重視，把風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度，保證無(wú)菌藥品的質(zhì)量。

4）對(duì)于日常監(jiān)控的數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)匯總并進(jìn)行分析。及時(shí)發(fā)現(xiàn)懸浮粒子及微生物的異常情況，根據(jù)歷年的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)制定合理的警戒限度和糾偏限度，對(duì)于偏離趨勢(shì)的情況進(jìn)行調(diào)查分析，通常調(diào)查分析可從取樣過(guò)程、氮?dú)庀到y(tǒng)管路完整性、實(shí)驗(yàn)室無(wú)菌操作等方面展開(kāi)，根據(jù)結(jié)果采取針對(duì)性的措施進(jìn)行糾正。

參考文獻(xiàn)

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