郭琳佳，虞峰，陳靖，殷宇慧，侯澍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市100038

目的 比較惡性腫瘤患者與非腫瘤并發(fā)腦梗死患者的臨床和影像特點(diǎn)。

方法 回顧性分析2013年1月至2017年7月活動(dòng)性惡性腫瘤發(fā)生急性腦梗死患者41例(研究組)，選取同時(shí)期年齡、性別匹配的非腫瘤發(fā)生急性腦梗死患者41例為對(duì)照組。比較兩組卒中危險(xiǎn)因素、病因分型、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(包括血紅蛋白、高脂血癥、血糖、凝血功能及D-二聚體)及腦梗死影像分布特點(diǎn)的差異，應(yīng)用改良Rankin量表(mRS)評(píng)價(jià)腦梗死后30 d功能預(yù)后。

結(jié)果 研究組高血壓、高脂血癥和既往卒中史所占比例低于對(duì)照組(χ2＞5.549,P＜0.05)，隱源性比例高于對(duì)照組(χ2＞17.537,P＜0.05)，血紅蛋白水平顯著低于對(duì)照組(t=4.609,P＜0.001)，D-二聚體水平顯著高于對(duì)照組(t=-5.796,P＜0.001)，病灶位于多支血管供血區(qū)比例(特別是病灶分布在雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán))和多發(fā)小病灶比例均明顯高于對(duì)照組(χ2＞17.995,P＜0.01)，病灶位于皮層/皮層下和小腦受累比例均明顯高于對(duì)照組(χ2＞8.159,P＜0.01)，腦梗死后30 d mRS評(píng)分(t=-3.222,P＜0.01)和30 d死亡率(P＜0.05)高于對(duì)照組。

結(jié)論 惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死相比于非腫瘤患者，隱源性機(jī)制更多見(jiàn)，D-二聚體升高更顯著，病灶分布以多血管供血區(qū)的多發(fā)小病灶為特點(diǎn)，皮層/皮層下累及多見(jiàn)，幕下以小腦受累為主，臨床表現(xiàn)易進(jìn)展，預(yù)后差。臨床如遇滿足上述特點(diǎn)的腦梗死患者，應(yīng)注意篩查腫瘤。

惡性腫瘤和腦血管病是目前威脅人類健康的兩大主要疾病。據(jù)我國(guó)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，兩者分別位列城市居民死因的第一和第三位。惡性腫瘤患者腦血管病發(fā)病率較正常人群明顯升高，約為后者的1.5倍[1]。而6%～12%腦梗死先發(fā)患者被發(fā)現(xiàn)并發(fā)惡性腫瘤[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者生存期的延長(zhǎng)，腫瘤并發(fā)腦梗死的患者基數(shù)不斷增加，更好地認(rèn)識(shí)和防治此類疾病顯得尤為重要。

本研究通過(guò)回顧性收集在本院住院的非神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)腦梗死患者的臨床資料，分析其臨床特征、影像特點(diǎn)和預(yù)后，并與非腫瘤腦梗死患者的臨床資料對(duì)比，旨在進(jìn)一步認(rèn)識(shí)惡性腫瘤并發(fā)腦梗死的臨床特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2013年1月至2017年7月在北京世紀(jì)壇醫(yī)院住院的惡性腫瘤并發(fā)腦梗死患者為研究組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②急性腦梗死診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014年》[3]，且經(jīng)顱腦MRI證實(shí)；③發(fā)病前或住院期間經(jīng)臨床檢查證實(shí)存在惡性腫瘤，惡性腫瘤處于活動(dòng)期(即尚未達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)或被證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移)；④患者對(duì)本研究知情并同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：血液系統(tǒng)腫瘤及顱內(nèi)腫瘤，后者包括原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤和繼發(fā)性顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的患者，以及腦梗死發(fā)生在腫瘤確診后超過(guò)5年，無(wú)癥狀表明腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者。

研究組共41例，其中男性25例，女性16例；年齡51～90歲，平均(71.34±10.90)歲；肺癌16例，肝癌4例，胃癌3例，結(jié)直腸癌3例，乳腺癌3例，前列腺癌2例，宮頸癌2例，不明來(lái)源腫瘤2例，胰腺癌1例，膽囊癌1例，子宮內(nèi)膜癌1例，卵巢癌1例，生殖源性腫瘤1例，甲狀腺癌1例；發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例(73.17%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移18例(43.90%)；既往明確惡性腫瘤病史者23例(56.10%)，其中15例(36.59%)腦梗死發(fā)生在惡性腫瘤確診后6個(gè)月內(nèi)，8例(19.51%)發(fā)生在惡性腫瘤確診后6個(gè)月～4年；住院期間經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像和/或病理學(xué)檢查確診發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤者18例(43.90%)，5例行手術(shù)治療，6例行化學(xué)藥物治療，1例行放射治療，2例行聯(lián)合治療。

另隨機(jī)選取同期住院的年齡、性別相匹配的非腫瘤腦梗死患者41例為對(duì)照組，其中男性25例，女性16例，年齡55～90歲，平均(71.34±10.86)歲。

本研究通過(guò)北京世紀(jì)壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合臨床研究標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 收集資料

①一般人口學(xué)資料和實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括血常規(guī)、血脂四項(xiàng)(總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)、血糖、凝血功能及D-二聚體等；腫瘤的相關(guān)資料包括腫瘤類型、病程、分期、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤的治療方案(包括放、化療和手術(shù)方案)。②傳統(tǒng)的腦卒中危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、吸煙史、既往卒中史、卒中家族史。③急性腦梗死相關(guān)資料包括起病形式、主要癥狀和體征、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度、TOAST病因分型[4]及預(yù)后情況。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中評(píng)分(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)對(duì)神經(jīng)功能缺失嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評(píng)價(jià)腦梗死后30 d功能預(yù)后。

1.2.2 腦部影像資料

頭顱MRI包括T1WI、T2WI、T2FLAIR和彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)序列。記錄DWI上新發(fā)梗死灶部位、數(shù)目、大小和分布形式。病灶部位分為大腦半球腦葉皮層/皮層下、深部和幕下。大腦半球腦葉皮層/皮層下包括額、顳、頂、枕、島葉皮層及皮層下白質(zhì)；深部包括基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、胼胝體、深部和腦室周?chē)踪|(zhì)；幕下包括小腦和腦干。病灶數(shù)目分為單發(fā)和多發(fā)，多發(fā)病灶定義為在DWI連續(xù)切面上的非連續(xù)病灶，數(shù)目2個(gè)或2個(gè)以上。病灶大小分為小、中、大病灶，小病灶定義為病灶最大軸位直徑≤10 mm，中病灶直徑為＞10～30 mm，大病灶直徑為＞30 mm[5]。病灶分布形式分為單側(cè)前循環(huán)、后循環(huán)、雙側(cè)前循環(huán)、單側(cè)/雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)，后兩者屬于多支動(dòng)脈供血區(qū)。腦血管結(jié)構(gòu)與功能評(píng)估的檢查，包括頸部血管彩色超聲、經(jīng)顱多普勒超聲、磁共振血管成像、CT血管成像的資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，統(tǒng)計(jì)描述以(±s)表示；若不符合正態(tài)分布，統(tǒng)計(jì)描述以M(P25,P75)表示。方差齊行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布或方差不齊行Mann-Whitney U檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素、病因分型及臨床表現(xiàn)

研究組高血壓、高脂血癥和既往卒中史所占比例低于對(duì)照組(P＜0.05)；無(wú)傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素者所占比例高于對(duì)照組(P＜0.05)。兩組在糖尿病、心房顫動(dòng)、卒中家族史和吸煙史方面無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

根據(jù)TOAST病因分型，研究組動(dòng)脈粥樣硬化性比例明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)，而隱源性比例顯著高于對(duì)照組(P＜0.001)。兩組心源性和腔隙性比例無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

兩組臨床表現(xiàn)無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

研究組血紅蛋白水平顯著低于對(duì)照組(P＜0.001)，D-二聚體水平顯著高于對(duì)照組(P＜0.001)。兩組血小板計(jì)數(shù)、余凝血指標(biāo)(凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、部分活化凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原)、血脂四項(xiàng)(總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白)和血糖均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 腦梗死影像特點(diǎn)

所有患者均在入院后行頭顱MRI檢查，兩組完成影像檢查距離發(fā)病的時(shí)間無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。研究組腦梗死病灶呈單支血管供血區(qū)的單發(fā)病灶比例顯著低于對(duì)照組(P＜0.001)；多支血管供血區(qū)的腦梗死比例顯著高于對(duì)照組(P＜0.001)，特別是病灶分布在雙側(cè)前循環(huán)+后循環(huán)的患者(12例，29.27%)顯著高于對(duì)照組(0例)(P＜0.001)。

研究組多發(fā)小病灶比例顯著高于對(duì)照組(P＜0.001)。兩組間中、大病灶數(shù)量均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

研究組皮層/皮層下受累、小腦受累比例均明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后

研究組患者入院時(shí)NIHSS評(píng)分與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。腦梗死后30 d mRS評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P＜0.01)，腦梗死后30 d死亡率為14.63%，高于對(duì)照組0.00%(P＜0.05)。

表1 兩組臨床資料比較(n)

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3 兩組影像學(xué)特點(diǎn)比較(n)

3 討論

本研究重點(diǎn)比較了活動(dòng)性惡性腫瘤與非腫瘤患者發(fā)生腦梗死的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)。眾所周知，普通腦梗死與傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素如高血壓、高脂血癥、糖尿病、心房顫動(dòng)和吸煙等有關(guān)。而本研究發(fā)現(xiàn)，研究組高血壓、高血脂、既往卒中史比例低于對(duì)照組，同時(shí)無(wú)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素比例高于對(duì)照組。有研究指出[6-8]，根據(jù)TOAST分型，隱源性機(jī)制在惡性腫瘤并發(fā)腦梗死患者中比例高達(dá)40%～50%，明顯高于非腫瘤腦梗死患者。本研究中隱源性比例為43.9%，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。以上結(jié)果均提示活動(dòng)性惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死可能與傳統(tǒng)腦梗死患者發(fā)病機(jī)制存在不同。

惡性腫瘤并發(fā)腦梗死發(fā)病機(jī)制分為以下三類，一為傳統(tǒng)機(jī)制；二為是腫瘤相關(guān)機(jī)制，如高凝狀態(tài)、瘤栓塞等；三為腫瘤的治療，例如放療、化療和手術(shù)等也會(huì)增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。其中第二類稱為腫瘤相關(guān)性腦梗死[9-11]。腦梗死最常發(fā)生在腫瘤進(jìn)展期，確診惡性腫瘤6個(gè)月內(nèi)并發(fā)腦梗死風(fēng)險(xiǎn)最高[12]。本研究中，研究組36.59%的腦梗死發(fā)生在確診腫瘤后6個(gè)月內(nèi)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。近幾年以腦梗死為首發(fā)癥狀的隱匿性惡性腫瘤的報(bào)道越來(lái)越多[13-15]，本研究中也有近43.9%的腦梗死患者在住院期間發(fā)現(xiàn)并確診惡性腫瘤，提示此類腦梗死的發(fā)生可能與惡性腫瘤有關(guān)。經(jīng)比較兩組的臨床表現(xiàn)無(wú)顯著性差異，說(shuō)明惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死在臨床表現(xiàn)上無(wú)法與非腫瘤患者加以區(qū)別，如何在臨床快速識(shí)別此類患者，值得重點(diǎn)關(guān)注。

既往研究提示，惡性腫瘤患者腦梗死的發(fā)生是多方面因素如傳統(tǒng)腦血管危險(xiǎn)因素、高凝狀態(tài)等共同作用的結(jié)果，其中高凝狀態(tài)可能是腫瘤相關(guān)性腦梗死的主要原因之一[7]。惡性腫瘤可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)凝血系統(tǒng)的激活導(dǎo)致高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為D-二聚體升高。D-二聚體作為繼發(fā)性纖溶代謝產(chǎn)物，其升高造成的高凝狀態(tài)可引發(fā)各種動(dòng)脈或靜脈的血栓栓塞事件，包括血栓性靜脈炎、無(wú)菌性血栓性心內(nèi)膜炎和肺動(dòng)脈栓塞等。D-二聚體升高可能是腫瘤相關(guān)性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致患者發(fā)生無(wú)菌性血栓性心內(nèi)膜炎的概率明顯增加，而后者是惡性腫瘤發(fā)生腦梗死的常見(jiàn)原因之一[17]。本研究中研究組D-二聚體水平較對(duì)照組明顯升高，也證實(shí)了該組患者存在高凝狀態(tài)，研究組腦梗死病灶呈多支血管供血區(qū)的多發(fā)分布，符合栓塞性腦梗死影像學(xué)特征。盡管目前研究沒(méi)有直接證據(jù)證明栓子來(lái)源，但國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)[18]，惡性腫瘤并發(fā)腦梗死患者除了D-二聚體明顯升高外，通過(guò)多普勒彩色超聲檢測(cè)到雙側(cè)大腦中動(dòng)脈的微小血栓信號(hào)明顯增多。孫葳等[14]采用經(jīng)顱多普勒超聲行微栓子監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，7例以急性多發(fā)性腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的隱匿性惡性腫瘤患者中5例監(jiān)測(cè)陽(yáng)性。惡性腫瘤并發(fā)腦梗死患者中D-二聚體值越高，微栓子出現(xiàn)率越高，兩者之間呈線性關(guān)系[18]。以上研究提示高凝狀態(tài)導(dǎo)致血管內(nèi)或心臟內(nèi)微小血栓形成可能是造成腫瘤患者發(fā)生腦梗死的重要機(jī)制。因此，D-二聚體的大幅升高對(duì)腫瘤相關(guān)腦梗死具有重要提示意義。

既往關(guān)于惡性腫瘤并發(fā)腦梗死的臨床特點(diǎn)研究中，重點(diǎn)關(guān)注其影像學(xué)特點(diǎn)的研究不多見(jiàn)。本研究中通過(guò)對(duì)腫瘤患者的腦梗死病灶分布、大小和數(shù)量等方面進(jìn)行詳細(xì)分析后發(fā)現(xiàn)，腦梗死病灶累及雙側(cè)前+后循環(huán)比例明顯高于對(duì)照組，病灶特點(diǎn)以多發(fā)小病灶更多見(jiàn)。Finelli等[19]分析41例DWI病灶累及≥3個(gè)血管分布區(qū)患者的病因，其中9例為腫瘤相關(guān)腦梗死，病灶的影像學(xué)特點(diǎn)為無(wú)強(qiáng)化、非環(huán)形、聚集成團(tuán)或單一部位的DWI高信號(hào)，直徑0.5～2 cm。研究指出，在DWI病灶累及≥3個(gè)血管分布區(qū)的患者中大約20%為惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死，在找不到其他栓子來(lái)源的情況下，腦梗死并發(fā)惡性腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)占75%，因此應(yīng)重視惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的診斷，特別是找不到其他病因的時(shí)候。本研究中有近43.9%的患者為隱匿性惡性腫瘤，即在腦梗死發(fā)病后確診的腫瘤，故臨床上遇到D-二聚體明顯升高，DWI提示病灶累及3個(gè)血管分布區(qū)的腦梗死患者應(yīng)注意腫瘤篩查。另外本研究中，腫瘤患者發(fā)生腦梗死的病灶分布有獨(dú)特性，小病灶多見(jiàn)，特別是分布在皮層/皮層下，幕下以小腦受累多見(jiàn)，孫葳等[14]總結(jié)的12例以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的隱匿性惡性腫瘤患者均為多發(fā)腦梗死，病灶均包括小病灶，全部病灶累及皮層及皮層下，9例累及后循環(huán)，且均同時(shí)累及小腦半球，本研究與其一致。

本研究中，研究組血紅蛋白下降原因考慮與惡性腫瘤消耗和患者本身進(jìn)食有限有關(guān)，并發(fā)消化性或女性生殖性腫瘤患者還和顯性或隱形失血有關(guān)，推測(cè)以上均增加了惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管研究中兩組入院時(shí)NIHSS評(píng)分無(wú)顯著性差異，但隨訪30 d mRS評(píng)分在研究組升高，其中6例患者死亡，死亡率高于對(duì)照組。以上結(jié)果均提示腫瘤并發(fā)腦梗死患者病情易進(jìn)展，臨床預(yù)后差，與以往報(bào)道一致[7]。由于惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死機(jī)制復(fù)雜，因此針對(duì)該類型腦梗死應(yīng)采取綜合治療，血液高凝狀態(tài)在患者腦梗死的發(fā)生及腫瘤進(jìn)展中意義重大，若無(wú)出血禁忌，治療上抗栓的同時(shí)應(yīng)積極抗凝治療。Lee等[20]研究指出有效的抗凝治療可能起到保護(hù)作用。關(guān)于此類患者的溶栓治療研究結(jié)果尚不一致，有研究認(rèn)為靜脈溶栓并不增加腫瘤患者出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但Nam等[21]研究通過(guò)評(píng)價(jià)靜脈應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑治療活動(dòng)性惡性腫瘤的腦梗死患者預(yù)后差，特別是發(fā)病機(jī)制是隱源性的腦梗死患者。

綜上所述，惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死與非腫瘤患者相比，并發(fā)傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素比例相對(duì)低，D-二聚體升高更顯著，梗死病灶以多支血管供血區(qū)的多發(fā)小病灶多見(jiàn)，皮層/皮層下累及多見(jiàn)，幕下以小腦受累為主，病情易進(jìn)展，預(yù)后差。惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的發(fā)病機(jī)制可能與傳統(tǒng)腦梗死患者不同，推測(cè)高凝狀態(tài)同傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素一起影響了惡性腫瘤患者腦梗死的發(fā)生，臨床上遇到具有上述特點(diǎn)的腦梗死患者，應(yīng)警惕并發(fā)隱匿性惡性腫瘤的可能，進(jìn)一步行腫瘤篩查避免漏診。本研究為回顧性單中心研究，本院目前以腫瘤疾病診療為特色，故可能病例選擇及分布上具有一定偏倚，因病例數(shù)有限，未能就腫瘤的類型、治療等行進(jìn)一步分析，今后需進(jìn)行大樣本，多中心的聯(lián)合研究，以便更好分析惡性腫瘤患者發(fā)生腦梗死的臨床及影像特點(diǎn)。