王展，趙惠卿，王雪梅，楊雅琴，馮濤,3，馬惠姿

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心神經(jīng)變性病科，北京市100050；2.國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京市100050；3.北京腦重大疾病研究院帕金森病研究所，北京市100050

目的 報(bào)道1例首發(fā)癥狀為少年帕金森綜合征的遺傳性痙攣性截癱11型(SPG11)患兒。

方法 描述1例13歲發(fā)病的27歲男性患者的臨床資料。

結(jié)果 患者首發(fā)為抖動(dòng)、肢體僵硬，逐漸出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、行走困難，服用左旋多巴類藥物有效。MRI示胼胝體萎縮和側(cè)腦室周圍白質(zhì)脫髓鞘改變；肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常?；驒z測提示SPG11基因存在兩處雜合突變：c.5867-1G＞C和c.3687-2A＞G。家系分析顯示突變分別來自父方和母方，為復(fù)合雜合突變。

結(jié)論 SPG11可以帕金森綜合征為首發(fā)表現(xiàn)，少年起病的帕金森綜合征患兒有必要進(jìn)行全面基因篩查。

遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia,HSP或SPG)是一種具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性變性疾病[1]。目前已經(jīng)定位的SPG致病基因位點(diǎn)共69個(gè)，其中常染色體顯性遺傳位點(diǎn)17個(gè)，常染色體隱性遺傳位點(diǎn)47個(gè)，X連鎖遺傳位點(diǎn)5個(gè)[2]。11型(SPG11)是常染色體隱性遺傳SPG中常見的類型，臨床多表現(xiàn)為復(fù)雜型SPG，多在20歲內(nèi)起病，除表現(xiàn)為典型的痙攣性截癱步態(tài)外，常伴有進(jìn)行性認(rèn)知功能下降、精神智力發(fā)育遲滯、言語不清、吞咽困難、飲水嗆咳、尿頻尿急、便秘等；影像學(xué)上常見胼胝體發(fā)育不良(thin corpus callosum,TCC)，伴腦室擴(kuò)大、腦室周圍白質(zhì)病變；肌電圖可有周圍神經(jīng)損害的表現(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)1例表現(xiàn)為少年帕金森綜合征的SPG11，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行報(bào)道。

1 病歷摘要

患者男性，27歲，主因“肢體抖動(dòng)、僵硬14年，加重伴運(yùn)動(dòng)遲緩7年”以“錐體外系綜合征”收入院?；颊?3歲時(shí)逐漸出現(xiàn)右側(cè)食指不自主抖動(dòng)，靜止時(shí)明顯、緊張時(shí)加重、睡眠時(shí)消失，伴肢體僵硬；服用多巴絲肼片125 mg每天3次，癥狀可控制。15歲時(shí)逐漸發(fā)展至雙上肢抖動(dòng)，出現(xiàn)行走、站立不穩(wěn)，雙足跖屈內(nèi)翻，行走時(shí)身體前傾，雙足跟不易著地、步幅減小，偶有飲水嗆咳，言語較前含糊；加用鹽酸普拉克索片0.25 mg每天2次、吡貝地爾緩釋片50 mg每天1次，癥狀可改善。上述癥狀進(jìn)行性加重，20歲時(shí)逐漸出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩，表現(xiàn)為獨(dú)自站立、行走困難，需攙扶；口服多巴絲肼片125 mg每天3次、恩他卡朋0.1 g每天3次、鹽酸普拉克索片0.25 mg每天3次、巴氯芬片10 mg每天3次，癥狀可好轉(zhuǎn)。25歲起，患者行走困難進(jìn)一步加重，在助步器或他人攙扶輔助下可行走約50 m。平時(shí)便秘，小便正常，否認(rèn)嗅覺減退、記憶力減退、幻覺，否認(rèn)體位性頭暈、睡眠中異常行為、抑郁情緒。既往吸煙2年，每天40支，已戒7年；不飲酒。否認(rèn)類似家族病史。

血壓127/70 mmHg，脈搏70次/min。內(nèi)科查體未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)見神清，構(gòu)音障礙，高級皮層功能粗測正常。顱神經(jīng)檢查未見異常。四肢肌力Ⅴ級，右上肢、雙下肢肌張力呈鉛管樣增高，下肢為著；雙側(cè)指鼻、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，右上肢及雙下肢可見姿勢性震顫。雙側(cè)肢體深淺感覺檢查未見異常。四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)踝陣攣陽性；雙側(cè)掌頦反射、Hoffmann征陰性；雙側(cè)巴氏征陽性。不能自主站立及行走，閉目難立征無法配合。助步器輔助行走時(shí)軀干稍前傾，雙下肢啟動(dòng)困難，呈剪刀步態(tài)，后拉試驗(yàn)陽性。

常規(guī)血生化檢查未見異常。采用統(tǒng)一帕金森病評定量表第3部分(運(yùn)動(dòng)功能評分)行多巴絲肼片藥物測評：125 mg最佳改善率為22%(服藥后3 h)，187.5 mg為36%(服藥后2 h)，250 mg為27%(服藥后2 h)。簡易精神狀態(tài)檢查30分(大學(xué)文化)，蒙特利爾認(rèn)知評估量表27分。黑質(zhì)超聲提示回聲強(qiáng)度Ⅱ級；肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常；頭MRI示側(cè)腦室旁白質(zhì)脫髓鞘改變，胼胝體變薄(圖1)。

患者入院后考慮為帕金森綜合征。鑒于起病年齡小，存在錐體外系、錐體系、可疑小腦系統(tǒng)受累，可能有遺傳因素，完善相關(guān)基因檢測。采用安捷倫外顯子芯片捕獲+高通量測序。提取患者及其父母的血液，將DNA打斷并制備文庫，通過芯片對目標(biāo)基因編碼區(qū)及鄰近剪切區(qū)DNA進(jìn)行捕獲和富集，使用高通量測序平臺進(jìn)行突變檢測。進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，查找相同病例。

2 結(jié)果

患者在基因SPG11剪切位點(diǎn)區(qū)域存在兩處雜合突變：chr15:44867240存在 c.5867-1G＞C和 chr15:44891036存在c.3687-2A＞G。家系驗(yàn)證結(jié)果顯示此雙雜合突變分別來源于其父母，為復(fù)合雜合突變。見圖2。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，考慮為致病基因。

經(jīng)文獻(xiàn)檢索，目前為止國內(nèi)外共報(bào)道6例以少年帕金森綜合征起病的SPG患者，其中最終通過基因檢測明確為SPG11的5例，病例2和病例3為同一家系。總結(jié)于表1[3-7]。

圖1 患者頭顱MRI影像

圖2 患者及其父母的基因檢測結(jié)果

表1 報(bào)道少年帕金森綜合征起病的SPG文獻(xiàn)

3 討論

本文報(bào)道1例以帕金森綜合征起病的SPG11罕見病例，文獻(xiàn)檢索僅發(fā)現(xiàn)6例類似患者，其中5例基因診斷最終確定為SPG11，1例(病例1)經(jīng)家庭史和MRI表現(xiàn)確定為SPG11。上述病例的特點(diǎn)均是少年起病，以帕金森綜合征為首發(fā)表現(xiàn)，逐漸出現(xiàn)痙攣性截癱癥狀，MRI均提示TCC；除病例3外，患者對多巴胺能藥物反應(yīng)良好。病例6曾行內(nèi)側(cè)蒼白球腦深部電極植入術(shù)，術(shù)后30個(gè)月患者帕金森癥狀有明顯改善，但下肢痙攣性截癱癥狀沒有任何改善[7]。

SPG11通常表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的痙攣性截癱、腱反射亢進(jìn)和雙側(cè)巴氏征陽性，同時(shí)伴智力低下和/或中度認(rèn)知功能障礙；平均起病年齡12歲(2-23歲)[8]；首發(fā)運(yùn)動(dòng)功能受累占57%，智力低下占19%，54%患者可并發(fā)假性球麻痹性構(gòu)音障礙；其他臨床表現(xiàn)包括中度上下肢萎縮、尿失禁、吞咽困難，少見的臨床表現(xiàn)包括小腦體征、白內(nèi)障、色素性視網(wǎng)膜炎或視神經(jīng)萎縮。認(rèn)知功能檢測可發(fā)現(xiàn)短期記憶受損、注意力缺陷。隨著疾病發(fā)展，患者運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)一步下降，一般在40歲左右需要乘坐輪椅[8-9]。72%患者肌電圖可表現(xiàn)為多發(fā)運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)病，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層檢查可發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性皮層和丘腦低代謝[10]。幾乎所有的SPG11患者M(jìn)RI均可見TCC，同時(shí)可發(fā)現(xiàn)皮層萎縮、側(cè)腦室旁白質(zhì)病變。TCC也可在其他類型SPG中出現(xiàn)，如SPG7[11]、SPG21[12]和SPG4[13]。帕金森癥狀在SPG中少見，有文獻(xiàn)報(bào)道6例SPG11患者在痙攣性截癱發(fā)病后20年出現(xiàn)錐體外系癥狀[14]；另1例在痙攣性截癱發(fā)病后9年出現(xiàn)錐體外系癥狀[10]。首發(fā)癥狀為帕金森綜合征的SPG11非常罕見，包括本例患者在內(nèi)，基因明確的以帕金森綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的SPG11只有6例，本例為國內(nèi)首次報(bào)道。另外目前文獻(xiàn)報(bào)道的SPG11基因突變位點(diǎn)不一，對疾病的早期診斷和研究帶來困難，臨床詳細(xì)問診和查體將起決定性作用。

以帕金森綜合征為首發(fā)癥狀的SPG11患者均為青少年起病，且并發(fā)錐體系癥狀。1954年，Davison[15]就描述了5例青少年帕金森綜合征同時(shí)并發(fā)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的癥狀和體征，病理證實(shí)這些患者存在蒼白球、黑質(zhì)、豆?fàn)詈撕推べ|(zhì)脊髓束受損，他將這類疾病命名為蒼白球錐體病。目前大家更愿意用帕金森錐體綜合征(Parkinsonian pyramidal syndromes,PPS)[16]這一術(shù)語，除SPG11外，還有Parkin基因突變導(dǎo)致的遺傳性帕金森病，如常見的Park9[17]、Park14[18]和Park15[19]；另外DJ-1和PINK1基因突變也可以導(dǎo)致PPS。多巴反應(yīng)性肌張力障礙(dopa-responsive dystonia,DRD)[20]也可以表現(xiàn)為青少年起病的帕金森樣癥狀；而對小劑量左旋多巴有效，可能導(dǎo)致DRD被誤診為早發(fā)型帕金森病。肝豆?fàn)詈俗冃訹21-22]可出現(xiàn)青少年型帕金森樣癥狀，同時(shí)并發(fā)有錐體束征，需要與PPS鑒別。腦鐵沉積病目前已發(fā)現(xiàn)10種相關(guān)基因[23-24]，其中7種可表現(xiàn)為PPS，PANK2基因突變引起的泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病最為常見，青少年起病，首發(fā)癥狀可為帕金森樣表現(xiàn)，并發(fā)錐體束征和認(rèn)知精神障礙[25]，MRI可有典型的“虎眼”征。問疹要詳細(xì)詢問家族史，病史中是否存在認(rèn)知功能障礙、癲癇、周圍神經(jīng)?。徊轶w要重點(diǎn)關(guān)注眼科檢查、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、錐體束征；另外MRI檢查必不可少。進(jìn)一步明確病因可以進(jìn)行相關(guān)基因檢查，如果沒有特別把握，可以進(jìn)行基因組合檢測，避免漏診。

以帕金森綜合征起病的SPG11患者對抗帕金森病藥物反應(yīng)不同，可能與基因突變位點(diǎn)不同有關(guān)[6]；但前述病例2和病例3基因突變位點(diǎn)相同，但對左旋多巴類藥物反應(yīng)不同，病例2反應(yīng)良好，病例3無效，對于此種現(xiàn)象尚無確切解釋。我們認(rèn)為可能與病變部位不同相關(guān)：對藥物反應(yīng)不佳的患者可能基底節(jié)區(qū)病變較嚴(yán)重，多巴胺受體破壞。另外，SPG11為什么會并發(fā)帕金森綜合征或以帕金森綜合征為首發(fā)表現(xiàn)，尚無病理學(xué)或基因?qū)W的確切解釋，需要進(jìn)一步研究。

SPG11尚無有效治療方法，目前均為對癥支持，包括緩解痙攣的藥物和物理治療；并發(fā)帕金森樣癥狀的患者可予左旋多巴類藥物治療，也可以采用手術(shù)治療，但手術(shù)對痙攣性截癱癥狀無效[7]。SPG11是一種單基因病，理論上只有特異的基因治療才可能從根本上改善SPG11癥狀，延緩疾病進(jìn)展。