王治鴻,劉翔華,楊 盼,曹鵬燕

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院生殖中心,太原 030001;*通訊作者,E-mail:1306490337@qq.com)

隨著輔助生殖技術(shù)(ART)的發(fā)展,體外受精-胚胎移植臨床治療方案和胚胎實(shí)驗(yàn)室技術(shù)也已趨完善,但仍無(wú)法避免受精率低,甚至受精完全失敗的發(fā)生。引起受精障礙的因素很多,卵子質(zhì)量好壞是其關(guān)鍵因素之一。因此提高卵子質(zhì)量成為生殖醫(yī)學(xué)工作者們共同追求的目標(biāo)。臨床上提高卵子質(zhì)量的控制性超促排卵(COH)方案有很多種,如長(zhǎng)方案、短方案、拮抗劑方案及黃體期促排方案等。在不同的促排卵方案中,促排卵藥物的合理使用會(huì)通過提高卵子質(zhì)量。研究認(rèn)為,不合理的促排卵用藥會(huì)增加卵母細(xì)胞內(nèi)凋亡、DNA片段化,進(jìn)一步導(dǎo)致胚胎卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、囊胚形成率及囊胚細(xì)胞數(shù)的下降,增加患者不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。因此合理使用促排卵技術(shù)至關(guān)重要。

不同促排卵方案,由于使用種類、時(shí)間、劑量的不同,優(yōu)缺點(diǎn)也不一樣。長(zhǎng)方案是最經(jīng)典的方案,其特點(diǎn)是卵泡發(fā)育同步性較好,獲卵數(shù)較多,但較易發(fā)生卵巢過度刺激綜合征(OHSS)。短方案可加強(qiáng)卵泡募集,缺點(diǎn)是卵泡發(fā)育同步性較差,獲卵數(shù)較少。拮抗劑方案亦可增加卵泡募集,常用于促排卵反應(yīng)不良的患者,但卵泡生長(zhǎng)的同步性不如長(zhǎng)方案,且價(jià)格昂貴。黃體期促排方案是一種新型的促排卵方案,因其用藥簡(jiǎn)單,且不受月經(jīng)周期的影響,所以受到越來(lái)越多的關(guān)注。本研究通過比較不同促排卵方案在首次體外受精-胚胎移植中的應(yīng)用效果,探討其與受精情況及臨床妊娠結(jié)局的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2015-01～2017-12就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院生殖中心不孕患者共1 154例。

納入標(biāo)準(zhǔn):①首次接受體外受精/卵母細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射治療;②不孕因素為輸卵管因素和(或)男方因素;③具有完整資料。

1.2 研究方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)分組 1 154例患者按促排卵方案分為4組,分別為長(zhǎng)方案組(819例)、短方案組(198例)、拮抗劑方案組(103例)、黃體期促排方案組(34例)。

1.2.2 促排卵方案 ①長(zhǎng)方案:于黃體中期開始注射短效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotrophin-releasing hormone agonist,GnRH-a)1.88 mg進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié),至月經(jīng)第3-5天,根據(jù)血激素水平及B超結(jié)果,開始注射卵泡刺激素(follicular stimulation hormone,FSH)150-300 IU/d的,當(dāng)直徑不小于18 mm的卵泡達(dá)2-3枚、14 mm以上卵泡數(shù)與血清中雌激素水平相符,注射人絨毛膜促性腺激素HCG。②短方案:于月經(jīng)周期第2-3天開始注射短效GnRH-a至HCG注射日前1 d,月經(jīng)第3天開始同時(shí)注射FSH 150-300 IU/d直至HCG注射日。③拮抗劑方案:于月經(jīng)周期第3天開始注射FSH 150-300 IU/d。當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)14 mm時(shí)開始同時(shí)注射促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotrophin-releasing hormone antagonist,GnRH-ant)0.25 mg/d,直至HCG日。④黃體期促排方案:在B超明確排卵或取卵術(shù)后3 d左右開始,B超提示卵泡直徑小于或等于10 mm時(shí)開始促排用藥,使用劑量稍大于卵泡期促排劑量,也是在卵泡發(fā)育至大于或等于18 mm后予以注射HCG約36 h后取卵,獲得的卵子進(jìn)行體外受精,最終獲得的胚胎需行玻璃化冷凍,擇期解凍移植。

促排卵過程中,陰道B超監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜及卵泡發(fā)育情況,并參考卵泡發(fā)育情況增減促性腺激素Gn用量。34-36 h后在陰道B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵。注射36 h后在B超監(jiān)測(cè)下經(jīng)過陰道完成穿刺和取卵的操作,取卵后每日連續(xù)給予黃體酮注射液60 mg進(jìn)行肌注,第3天進(jìn)行移植,于移植后14-21 d抽血、留取尿樣HCG判定胚胎移植是否成功。陽(yáng)性者14 d后再次行B超檢查,若提示孕囊或流產(chǎn)物(或異位妊娠)病理檢查見絨毛者診斷為臨床妊娠,并繼續(xù)隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

比較三組患者的年齡、Gn用量、Gn應(yīng)用時(shí)間、HCG日子宮內(nèi)膜厚度Em、獲卵數(shù)、正常受精數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

黃體期促排方案組的平均年齡[(35.4±8.1)歲]高于長(zhǎng)方案[(30.37±4.27)歲]、短方案[(33.44±6.23)歲]、拮抗劑方案[(34.64±5.39)歲],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。短方案組平均Gn應(yīng)用時(shí)間[(9.25±2.99)d]及Gn用量[(32.52±12.79)IU]均顯著低于長(zhǎng)方案組[(11.59±2.82)d及[(38.02±14.74)IU],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。長(zhǎng)方案組[(16.08±3.46)個(gè)]平均獲卵數(shù)高于短方案組[(10.31±7.99)個(gè)]、拮抗劑方案組[(10.00±6.96)個(gè)]、黃體期促排方案組[(6.50±1.73)個(gè)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表1)。

表1 不同方案患者的一般情況比較Table 1 Comparison of general situation of patients with different schemes

2.2 胚胎發(fā)育及妊娠情況

長(zhǎng)方案受精數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)高于其余三組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。四組的受精率及優(yōu)質(zhì)胚胎率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),長(zhǎng)方案、短方案及拮抗劑方案組之間的臨床妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表2)。

表2 不同方案患者受精情況及妊娠結(jié)局Table 2 Fertilization and pregnancy outcomes of patients with different regimens

3 討論

本資料中發(fā)現(xiàn),黃體期促排組的平均年齡較其余三組高,說(shuō)明本中心黃體期促排卵方案的應(yīng)用是符合指征的,即對(duì)高齡、卵巢功能欠佳的患者采用黃體期促排卵,符合目前大多數(shù)生殖中心應(yīng)用黃體期促排方案的條件。短方案組的Gn用量較長(zhǎng)方案組少,同時(shí)Gn時(shí)間較長(zhǎng)方案組短,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與付磊等[1]研究結(jié)果一致。表明與長(zhǎng)方案相比,短方案具有治療費(fèi)用低、促排時(shí)間短的優(yōu)勢(shì)。

Kolanska等[2]研究認(rèn)為GnRH激動(dòng)劑方案中不孕婦女新鮮胚胎移植后妊娠率較GnRH拮抗劑方案高,提示后者可能會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生負(fù)面影響。Wang等[3]研究表明GnRH拮抗劑方案與GnRH激動(dòng)劑方案妊娠差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Mustafa等[4]研究證實(shí)拮抗劑方案的臨床妊娠率顯著高于激動(dòng)劑長(zhǎng)方案,激動(dòng)劑方案失敗后再采用拮抗劑方案后成功妊娠。本研究顯示,長(zhǎng)方案組的獲卵數(shù)、受精數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均高于短方案組及拮抗劑方案組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但長(zhǎng)方案組、短方案組及拮抗劑方案組之間受精率、妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。故認(rèn)為受精數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)的增加,是因?yàn)楂@卵數(shù)增加所致,并不是因?yàn)槭芫实淖兓鸬摹＿@與Luna等[5]研究結(jié)果一致。本研究中根據(jù)患者不同的特點(diǎn)應(yīng)用不同的促排卵方案,卵巢功能正常者一般采用長(zhǎng)方案或者拮抗劑方案,卵巢功能欠佳者多采用短方案,年齡偏大者則采用黃體期促排方案,表明不同促排卵方案只要合理應(yīng)用,均可獲得相似的較理想的結(jié)局。

黃體期促排組在四組中獲卵數(shù)最少,但據(jù)Tsafrir等[6]研究提示高齡婦女獲卵數(shù)與治療結(jié)局相關(guān),當(dāng)40-41歲婦女獲卵數(shù)超過4個(gè)時(shí)能獲得較好的結(jié)局,而本研究中黃體期促排組的獲卵數(shù)為(6.50±1.73)個(gè),明顯超過4個(gè),可獲得良好妊娠結(jié)局,這可能時(shí)因?yàn)辄S體期給予FSH可使卵泡在高孕酮的環(huán)境下解除閉鎖,使獲得的卵子數(shù)量增多,優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)增加,有利于獲得良好的妊娠結(jié)局[7]。因黃體期促排后最終獲得的胚胎需行玻璃化冷凍,暫不移植,擇期行解凍移植,故在本研究中妊娠率為零。

卵巢功能正常者可選擇長(zhǎng)方案或拮抗劑方案,若避免卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生,拮抗劑方案更有優(yōu)勢(shì),短方案雖較長(zhǎng)方案獲卵數(shù)較少,但Gn應(yīng)用時(shí)間及用量均較長(zhǎng)方案少,更經(jīng)濟(jì)。高齡或卵泡期獲卵數(shù)少者可選擇黃體期促排方案?？傊?促排卵前需個(gè)體化選擇不同方案。