馬維娜，王 純，閔 新，嚴(yán) 俊

（上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院，上海 201800）

鹽酸羥考酮緩釋片為μ受體特異性配體，伴有部分κ受體激動劑特性，無封頂效應(yīng)，對各種性質(zhì)的癌痛及非癌痛均有效[1]。目前，市場廣泛應(yīng)用的鹽酸羥考酮緩釋片具有雙相釋放、雙相吸收的特點，含有38%即釋成分、62%緩釋成分，口服后會出現(xiàn)2個釋放相，即提供快速鎮(zhèn)痛的早期快釋放相和隨后的持續(xù)釋放相，在給藥后1 h內(nèi)快速鎮(zhèn)痛，平穩(wěn)持續(xù)鎮(zhèn)痛長達(dá)12 h，1 d內(nèi)即可達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，生物利用度為60% ～87%，鎮(zhèn)痛效果為同等劑量嗎啡的1．5～2．0倍[2]。初始用藥時羥考酮對疼痛控制起效較快，能快速控制疼痛，用藥后患者的生活質(zhì)量均得到明顯改善[3]，但其不良反應(yīng)影響療效，故開展羥考酮緩釋片不良反應(yīng)重點監(jiān)測，對促進(jìn)其合理應(yīng)用有重要意義。本研究中回顧性分析我院2017年1月至12月上報的80例羥考酮緩釋片所致不良反應(yīng)，分析羥考酮緩釋片不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律、臨床特征、危險因素，可為防范用藥風(fēng)險和促進(jìn)臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

選取醫(yī)院門診及病區(qū)2017年1月至12月上報的使用羥考酮緩釋片出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者80例，統(tǒng)計患者年齡、性別、不良反應(yīng)史，以及使用劑量、不良反應(yīng)表現(xiàn)及對癥治療等。采用《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》的因果關(guān)系評價法進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價，對再評價后的“肯定”“很可能”“可能”病例納入分析，同時參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集》，將不良反應(yīng)按累及器官/系統(tǒng)分類。

2 結(jié)果與分析

2.1 結(jié)果

患者年齡與性別分布：80例患者的平均年齡為67歲，其中60歲以上53例，占66．25%。詳見表1。

表1 80例患者的性別及年齡分布[例（%）]

用藥劑量分析：80例不良反應(yīng)報告中，羥考酮日劑量為20 mg及40 mg時，發(fā)生不良反應(yīng)最多。隨著劑量的增大，未出現(xiàn)不良反應(yīng)明顯增多的現(xiàn)象。詳見表2。

表2 發(fā)生不良反應(yīng)的藥物使用劑量構(gòu)成比(n=80）

不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)：不良反應(yīng)累及多個器官/系統(tǒng)，80例患者中涉及胃腸道系統(tǒng)68例(85．00%），為報道最多的累及系統(tǒng)，主要臨床表現(xiàn)有便秘、惡心嘔吐和食欲不振。詳見表3。

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)(n=80）

不良反應(yīng)分級及轉(zhuǎn)歸：80例患者中，一般不良反應(yīng)78 例（97．50% ）；嚴(yán)重不良反應(yīng) 2 例（2．50% ），分別表現(xiàn)為呼吸衰竭、譫妄。所有不良反應(yīng)均為可覺察到的癥狀體征，經(jīng)對癥治療即痊愈或好轉(zhuǎn)，無死亡病例。

2.2 不良反應(yīng)相關(guān)因素分析

個體因素：由表1可知，我院羥考酮緩釋片的不良反應(yīng)主要集中于60歲以上人群。老齡化是腫瘤最大的單一危險因素，老年人發(fā)生腫瘤的危險是中青年的11倍[4]。因此，腫瘤患者人群使用羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛的中老年患者占比最大。且老年人由于機體組成成分的改變影響藥物在體內(nèi)的分布，組織器官功能開始逐漸衰退，機體代謝和排泄速度減慢，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增高[5]，應(yīng)加強對60歲以上年齡段人群的用藥監(jiān)護(hù)。本研究結(jié)果顯示，在性別分布上男性高于女性，與文獻(xiàn)[6]報道一致，可能是發(fā)生不良反應(yīng)的病因多為肺惡性腫瘤，而該疾病的發(fā)病率男性高于女性，以及與男女對不良反應(yīng)的耐受性不同及體內(nèi)藥代動力學(xué)特點、生理因素等有關(guān)。

用藥劑量：根據(jù)疼痛程度，羥考酮控釋片初始劑量為每次5 mg或10 mg，每12小時口服1次，如果每日出現(xiàn)爆發(fā)性疼痛超過2次，則調(diào)整下次用藥劑量。初治患者多數(shù)為隨病情進(jìn)展逐步加量使用，無“天花板效應(yīng)”[7]。2006年，以色列寧養(yǎng)院的一項回顧性分析[8]發(fā)現(xiàn)，鹽酸羥考酮緩釋片的不良反應(yīng)發(fā)生和劑量無關(guān)，并將大劑量鹽酸羥考酮緩釋片定義為150 mg/d以上。國內(nèi)外多項回顧性分析，阿片類藥物使用劑量、使用持續(xù)時間及毒副反應(yīng)，應(yīng)用大劑量鹽酸羥考酮緩釋片在晚期癌癥疼痛治療中安全、有效、耐受良好，不良反應(yīng)的發(fā)生與使用劑量無關(guān)[9-10]。本研究中，隨著給藥劑量的增大，未出現(xiàn)不良反應(yīng)明顯增多的現(xiàn)象，與文獻(xiàn)[11-12]報道一致。

累及器官/系統(tǒng)臨床表現(xiàn)：幾乎所有患者在使用羥考酮緩釋片的過程中都出現(xiàn)過便秘、惡心、嘔吐、頭暈等，在初次使用時較明顯，之后逐漸減輕。本研究結(jié)果中，發(fā)生便秘62例。便秘是癌痛治療期間最常見的不良反應(yīng)，一般不產(chǎn)生耐受，發(fā)生的原因可能為阿片類受體作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)時產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，而在胃腸道激活的狀態(tài)下使得整個胃腸道的平滑肌痙攣，導(dǎo)致胃排空延遲，引起糞便傳輸減弱，但多數(shù)患者經(jīng)過口服軟化大便藥物或臨時灌腸均能緩解[13]。本研究中，另有7例不良反應(yīng)為中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害?？紤]為阿片類藥物對延髓嘔吐中樞化學(xué)感應(yīng)區(qū)有興奮作用，故易引起惡心、嘔吐，發(fā)生率約為30%，一般發(fā)生于用藥初期，隨著用藥時間的延長會逐漸耐受，因癥狀大多能在4～7 d內(nèi)緩解[14]。

嚴(yán)重ADR分析：本研究中，出現(xiàn)了2例嚴(yán)重不良反應(yīng)。1例女患者(75歲）“乳腺癌術(shù)后27月余，胸悶氣促1 月”，因癌痛予羥考酮緩釋片“10 mg，q12 h，po，10 d”，疼痛控制不佳，增量為“20 mg，q12 h，po”，用藥 3 d 后，無明顯誘因下出現(xiàn)呼吸衰竭，可能為鹽酸羥考酮片直接作用于腦干，可降低電刺激及二氧化碳的反應(yīng)性，出現(xiàn)呼吸抑制現(xiàn)象。另1例男患者(86歲）“發(fā)現(xiàn)胰腺占位3月”，出現(xiàn)中上腹隱痛-內(nèi)臟痛，予口服羥考酮緩釋片“10 mg，q12 h”，服用 2 d 后出現(xiàn)幻覺及幻聽，并伴有被害妄想，排除其他藥物影響，考慮為羥考酮緩釋片引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)多與μ受體作用密切相關(guān)，而鹽酸羥考酮對μ受體的作用較低[15]。阿片類藥物所致譫妄的發(fā)生率小于5%，多見于首次大劑量使用或快速增加劑量的患者，或者患者肝腎功能異常，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，從而增加藥物的毒性反應(yīng)[16]。經(jīng)對癥治療后，2例患者均好轉(zhuǎn)，提示羥考酮緩釋片臨床應(yīng)用較安全、可靠。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)干預(yù)

胃腸系統(tǒng)損害是羥考酮緩釋片最常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為便秘和惡心嘔吐。在使用鹽酸羥考酮緩釋片時，應(yīng)囑患者多飲水，多進(jìn)食蔬菜、水果等富含纖維的食物，同時給予緩解便秘的藥物，如乳果糖口服液、比沙可啶腸溶片、開塞露等，減少便秘事件的發(fā)生率。口服藥物前，可先飲少量溫開水，便于藥物順利到達(dá)胃部，減少胃部不適。同時，采用非藥物方法減輕癌痛，如放松心情、注意力轉(zhuǎn)移療法、音樂療法[17]等，多傾聽患者主訴，了解其心理狀態(tài)并給予安慰，幫助患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。

3.2 不良反應(yīng)評估及監(jiān)測的意義

提高了合理用藥水平：臨床用藥過程中醫(yī)生關(guān)注更多的是藥物的適應(yīng)證與藥理作用，而對藥品不良反應(yīng)關(guān)注不多。羥考酮緩釋片對肝腎功能不全患者有一定影響，因此臨床使用時應(yīng)注意患者的肝腎功能及有無合并使用對肝藥酶有抑制或誘導(dǎo)作用的藥物，提高合理用藥水平，有效預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

增加了不良反應(yīng)的暴露率：藥品說明書中雖提及某些不良反應(yīng)，但由于比較少見或容易與某些疾病的臨床表現(xiàn)相混淆，很難引起醫(yī)務(wù)人員的重視，通過有針對性的臨床監(jiān)測，可讓某些少見不良反應(yīng)的暴露率增加。

推廣到其他藥物監(jiān)測：通過對羥考酮不良反應(yīng)的監(jiān)測，使醫(yī)務(wù)人員對其不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律、臨床特征、危險因素有了更加深入的認(rèn)識，由此可以把開展羥考酮不良反應(yīng)重點監(jiān)測的模式、經(jīng)驗和方法推廣到對其他藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測中，在不斷嘗試與探索中完善不良反應(yīng)監(jiān)測體系。

促進(jìn)了臨床藥學(xué)的發(fā)展：在臨床每遇到一個可疑藥品不良反應(yīng)，需要查閱一定的書籍和文獻(xiàn)，為臨床工作者提供更全面的藥品安全信息，醫(yī)院的臨床藥學(xué)工作逐漸轉(zhuǎn)向“以患者為中心”的藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作和臨床藥學(xué)應(yīng)在共同發(fā)展中相互促進(jìn)。

3.3 應(yīng)加強臨床合理用藥

鹽酸羥考酮緩釋片是強阿片類鎮(zhèn)痛藥，是臨床治療中重度癌痛的首選藥物，由于用藥個體差異大，不良反應(yīng)多且部分較嚴(yán)重，因此在使用時需重點監(jiān)測。本研究中考察了我院羥考酮緩釋片的常見不良反應(yīng)，對該藥的安全性作出進(jìn)一步評價，以促進(jìn)合理用藥。此外，對單一藥品不良反應(yīng)重點監(jiān)測這一模式的可行性及意義進(jìn)行了探討，使醫(yī)務(wù)人員對羥考酮緩釋片不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律、臨床特征、危險因素有了更深的認(rèn)識，為患者用藥提供安全保障。