李 衛(wèi) ，江慧賢 ，黃華英 ，鐘洪蘭 ，李 祥 △

（1．廣東省廣州市胸科醫(yī)院，廣東 廣州 510095； 2．廣東省食品藥品職業(yè)技術(shù)學(xué)校，廣東 廣州 510663）

1 資料與方法

1.1 資料來源

從電子病歷系統(tǒng)中收集2015年至2016年所有使用利奈唑胺住院患者的病歷資料，排除資料不完整的病歷、醫(yī)囑及出院帶藥醫(yī)囑。

1.2 超說明書用藥判定標(biāo)準(zhǔn)

以廣東省藥學(xué)會(huì)2010年3月18日出臺(tái)的我國(guó)首個(gè)《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》中對(duì)“藥品未注冊(cè)用法”做出的定義為判定標(biāo)準(zhǔn)，超說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊(cè)用法”，指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)的最新版利奈唑胺藥品說明書，從用藥人群、適應(yīng)證、用量(劑量、劑量范圍）及用法(給藥次數(shù)、給藥途徑、療程、配伍、濃度）判斷患者用藥醫(yī)囑超說明書情況。將治療非說明書內(nèi)適應(yīng)證的定為超適應(yīng)證，將除每8小時(shí)1次和每12小時(shí)1次（每日2次）外的用法定為超用法，將使用時(shí)間超過28 d的定為超療程，將使用劑量每次超過0．6 g的用量定為超劑量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Microsoft Excel 2007軟件采集病歷號(hào)、入院時(shí)間、科室、年齡、性別、出院診斷、用藥醫(yī)囑(包括醫(yī)囑類型、藥品名稱、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、療程）等臨床資料，按用藥患者性別、年齡、住院科室、藥品劑型、用法用量、使用時(shí)間分析利奈唑胺使用情況。

2 結(jié)果

2.1 患者納入情況

共篩選出醫(yī)院2015年至2016年使用利奈唑胺的住院患者醫(yī)囑464條，排除不完整醫(yī)囑、出院帶藥和重復(fù)醫(yī)囑268條，共納入196條利奈唑胺用藥醫(yī)囑。涉及患者中男124例，女72例；年齡1～87歲，平均（38．9 ± 24．5）歲。

2.2 患者疾病類型

廣州市胸科醫(yī)院是華南地區(qū)最大的結(jié)核病?？漆t(yī)院，也是華南地區(qū)重要的結(jié)核病臨床轉(zhuǎn)診中心，收治患者主要為各類結(jié)核病患者，使用利奈唑胺的也多為結(jié)核病患者，占84．18%(165/196），非結(jié)核病患者相對(duì)較少，占 15．82%（31/196）。詳見表 1。

表1 納入患者疾病類型分布（例，n=196）

2.3 超說明書用藥類型

根據(jù)利奈唑胺藥品說明書和患者用藥情況，共收集290例次超說明書用藥，其中，利奈唑胺超適應(yīng)證情況發(fā)生率最高，為 165 例（56．90%），超用法 75 例次（25．86%），超療程 46 例次（15．86%），超用量 4 例（1．38%）。

2.4 各科室超說明書用藥情況

我院住院患者利奈唑胺超說明書用藥發(fā)生率為71．43%（140/196），居前3位的科室分別為內(nèi)六科、內(nèi)一科和內(nèi)八科；超說明書用藥人數(shù)居前3的科室是兒科、內(nèi)四科和內(nèi)一科。詳見表2。各科發(fā)生利奈唑胺超說明用藥的情況與各科診療特點(diǎn)有關(guān)。

表2 各科室超說明書用藥情況（n=196）

3 討論

本調(diào)查結(jié)果顯示，利奈唑胺超說明書用藥主要表現(xiàn)在超適應(yīng)證用藥，利奈唑胺通常的適應(yīng)證為革蘭陽(yáng)性菌引起的感染，但近來的研究發(fā)現(xiàn)也具有較強(qiáng)的抗分枝桿菌作用。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其抗分枝桿菌的最低抑菌濃度值為0．125～1 mg/L，對(duì)敏感菌株和耐藥菌株具有同等的抗菌活性，對(duì)快速增值期和靜止期菌群均有抗菌作用，且選擇出耐藥菌株的可能性很小[5]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)提示，利奈唑胺聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核治療方案治療耐多藥和廣泛耐藥肺結(jié)核的療效優(yōu)于常規(guī)抗結(jié)核治療方案，且安全性與常規(guī)抗結(jié)核方案相當(dāng)[6]。此外，由于利奈唑胺對(duì)腦脊液穿透性強(qiáng)，可顯著改善腦膜炎患者的癥狀和指標(biāo)[7]；利奈唑胺對(duì)速生型非結(jié)核分枝桿菌具有73．2%的敏感性[8]。因此，在目前的臨床實(shí)踐中除將利奈唑胺用于常規(guī)革蘭陽(yáng)性菌感染外，也常用于耐藥結(jié)核、非結(jié)核分枝桿菌感染和結(jié)核性腦膜炎患者，特別是對(duì)那些結(jié)核合并陽(yáng)性菌感染的患者，使用利奈唑胺的臨床獲益要好于萬(wàn)古霉素。

雖然利奈唑胺的超適應(yīng)證用藥有較充分的臨床證據(jù)支持，但超用法用量和超療程的使用方式仍存在較多爭(zhēng)議。藥品說明書推薦的成人用法用量為600 mg、每12小時(shí)1次，兒童10mg/kg、每8小時(shí)1次，建議療程最長(zhǎng)28d，而超說明書用于治療耐藥結(jié)核時(shí)，有推薦600mg、每12小時(shí)1次，4～6周后減量為600 mg、1日1次，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)還可減為300mg、1日1次，總療程為9～24個(gè)月[9]；也有研究提示，利奈唑胺(日總量600 mg）聯(lián)合其他抗結(jié)核藥可加快痰菌轉(zhuǎn)陰，4個(gè)月后日總量減至300 mg，治療18個(gè)月患者有良好的耐受性[10]；結(jié)核性腦膜炎患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用利奈唑胺（1 200 mg/d）4周可有較好獲益[7]；對(duì)治療非結(jié)核分枝桿菌的研究較少，利奈唑胺的用法用量基本參考抗耐藥結(jié)核的方案[3]?？梢?，在利奈唑胺治療結(jié)核相關(guān)感染時(shí)的用法用量和療程存在差異，無(wú)較高質(zhì)量的臨床證據(jù)。同時(shí)，由于利奈唑胺治療結(jié)核感染時(shí)一般療程較長(zhǎng)，不良反應(yīng)甚至嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高，超用法用量使用給臨床帶來一定風(fēng)險(xiǎn)。

超說明書用藥發(fā)生情況多的科室是與其收治患者特點(diǎn)有關(guān)，兒科、內(nèi)四科和內(nèi)一科是發(fā)生人數(shù)居前三的科室，分別主要收治結(jié)核性腦膜炎或耐藥結(jié)核患者和非結(jié)核分枝桿菌感染患者，對(duì)這些患者超說明書使用利奈唑胺已有較多臨床經(jīng)驗(yàn)和研究證據(jù)支持，尤其是兒童結(jié)核患者，當(dāng)一線抗結(jié)核藥無(wú)效時(shí)，由于喹諾酮類禁用于兒童，可選擇的二線抗結(jié)核藥更少，只能對(duì)部分藥品超說明書使用。其他科室的超說明書用藥也均是針對(duì)耐藥結(jié)核、非結(jié)核分枝桿菌或肺結(jié)核合并陽(yáng)性菌感染患者。各科的利奈唑胺超說明書用藥均符合相關(guān)專家共識(shí)與建議。

藥品說明書是臨床醫(yī)師處方的重要依據(jù)之一，但因藥物上市時(shí)研究范圍的局限，導(dǎo)致在沒有補(bǔ)充新的臨床研究的情況下，藥品說明書無(wú)較大更新，因此臨床中往往不可避免超說明書用藥有其科學(xué)性與合理性的爭(zhēng)議。超說明書用藥甚至有時(shí)成為挽救生命的唯一手段，超說明書用藥并不等于不合理用藥。本調(diào)查結(jié)果一方面反映了抗結(jié)核治療領(lǐng)域，尤其是對(duì)耐藥結(jié)核和非結(jié)核分枝桿菌治療藥物的缺乏；另一方面也反映結(jié)核科醫(yī)師超說明書用藥的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，在這種情況下需加強(qiáng)超說明書用藥的管理：制訂超說明書用藥的制度和操作流程，明確處方權(quán)限和職責(zé)，必須由具有高級(jí)職稱的結(jié)核科醫(yī)師處方利奈唑胺的超說明書用藥；使用前對(duì)患者進(jìn)行充分告知；鼓勵(lì)和加強(qiáng)利奈唑胺治療結(jié)核病的臨床研究，尤其是超用法用量和超療程時(shí)的臨床療效和安全性的研究，形成統(tǒng)一、高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；加強(qiáng)對(duì)醫(yī)師、藥師和護(hù)士的藥品培訓(xùn)，強(qiáng)化超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并避免藥品不良反應(yīng)。