陳燕琴

2014年在世界范圍內(nèi)，大約5～8億婦女感染了結(jié)核分枝桿菌，并且每年有320萬例發(fā)展成為活動性肺結(jié)核，至少21.6萬例是在懷孕期間[1]。2017年世界衛(wèi)生組織報告指出，2016年全球新發(fā)結(jié)核病患者1040萬例，我國新發(fā)89.5萬例，居全球第三位[2]。妊娠期婦女結(jié)核感染可出現(xiàn)一定程度的內(nèi)分泌及免疫功能改變，抵抗力下降，易發(fā)展為活動性肺結(jié)核，發(fā)病率是普通人群的5倍，約占妊娠期婦女的2%～7%[3]，是育齡期婦女死亡的主要原因之一，但耐藥結(jié)核病的并發(fā)情況國內(nèi)外僅有少數(shù)個例報道。由于藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)的研究常排除妊娠期婦女，導致國內(nèi)外妊娠期間服用抗結(jié)核藥物的安全性數(shù)據(jù)明顯缺乏[4-5]。

目前，妊娠并發(fā)肺結(jié)核的標準治療方案尚未出臺，臨床多借鑒由異煙肼(IHN,H)、利福平(RFP,R)、吡嗪酰胺(PZA,Z)及乙胺丁醇(EMB,E)組成的規(guī)范四聯(lián)抗結(jié)核方案治療[6]。由于多數(shù)妊娠期女性會在孕期5～6周左右出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振等早孕反應，持續(xù)3～4個月甚至5～6個月，易與抗結(jié)核藥物治療中出現(xiàn)的惡心、嘔吐等胃腸道反應在內(nèi)的多種藥物不良反應發(fā)生疊加效應，從而顯著降低患者的治療依從性及增加對新生兒發(fā)生先天性畸形的擔心。因此，臨床上迫切需要一種藥物不良反應少、療效確切、對胎兒不會造成不良影響的抗結(jié)核治療方案。為探討妊娠并發(fā)結(jié)核病抗結(jié)核藥物治療方案的有效性、藥物不良反應發(fā)生情況、患者對藥物耐受性，以及服藥后新生兒先天性畸形的發(fā)生情況，筆者對69例妊娠并發(fā)初治肺結(jié)核患者的抗結(jié)核藥物治療情況進行分析，旨為臨床治療提供參考。

對象和方法

一、研究對象

1.一般情況：選擇1998年9月至2014年12月首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院診治的妊娠(3個月內(nèi))并發(fā)初治肺結(jié)核患者187例。依照入組標準共入選79例患者，采用數(shù)字表法隨機分為A組40例(2H-R-E/10H-R方案治療)，B組39例(2H-Z-E/10H-R方案治療)。所有患者在入組前均被詳細告知該組治療方案的利弊，均自愿參加、簽署知情同意書及結(jié)核病治療同意書。藥物劑量及給藥方法：體質(zhì)量≤55 kg時，H 0.3 g/次、R 0.45 g/次、E 0.75 g/次，均為1次/d，空腹口服；Z 0.5 g/次，3次/d，飯后口服。體質(zhì)量>55 kg時，H 0.4 g/次、R 0.6 g/次，其余藥物劑量及用法同前。

最終退組10例(12.7%)，A、B組各5例，其中2例因嚴重過敏性皮疹退組，但就診及時癥狀明顯改善；1例因惡心嘔吐伴血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>180 IU/L，2例因惡心嘔吐伴ALT>200 IU/L，2例因重度關(guān)節(jié)痛、高尿酸血癥均未及時就診造成后續(xù)治療困難被迫退組；失訪3例(表1)。最終完成療程可評價療效者69例，其中A組35例，B組34例；兩組患者在年齡、病變范圍、病變形態(tài)上具有可比性(P值均>0.05)(表2)。

2.入組標準：(1)已婚育齡婦女停經(jīng)3個月內(nèi)，尿檢人絨毛膜促性腺激素(HCG)陽性，B超檢查顯示早期宮內(nèi)妊娠。(2)因涂陽妊娠患者均選擇終止妊娠，故本組患者均為經(jīng)專家會診討論確診為初治涂陰肺結(jié)核患者[6]，且所有患者均同意進行所選方案抗結(jié)核藥物治療。(3)有或無低熱、咳嗽咳痰、乏力盜汗及體質(zhì)量減輕等癥狀，且病情允許等待至妊娠3個月后開始抗結(jié)核藥物治療。(4)無高血壓、糖尿病，以及心、肝、腎等其他重要系統(tǒng)疾病史和并發(fā)癥；無其他部位結(jié)核病。(5)血常規(guī)及肝、腎功能正常。(6)自愿并堅決選擇繼續(xù)妊娠者。(7)排除既往有結(jié)核病病史、不能定期復診者。

二、治療方法

1.抗結(jié)核治療藥物的選擇原則：根據(jù)文獻[5]，妊娠并發(fā)結(jié)核病患者可選用H、E和R治療；而Z已作為國際防癆與肺病聯(lián)合會用于妊娠并發(fā)結(jié)核病治療的常規(guī)用藥[7]，雖在口服劑量達3 g/d時會有約15%的患者出現(xiàn)肝損傷，但國外一些結(jié)核病防治機構(gòu)及北京胸科醫(yī)院對妊娠期結(jié)核病患者臨床個體化治療經(jīng)驗證明，常規(guī)治療劑量(1.5 g/d)使用Z未見任何不良反應，故臨床中一直作為治療妊娠期結(jié)核病患者的用藥。本研究設(shè)計了2H-R-E/10H-R及2H-Z-E/10H-R抗結(jié)核藥物治療方案，考慮到該方案的治療效果偏弱，采用12個月長周期治療，目的是減少藥物不良反應以增加患者對治療的依從性，順利完成抗結(jié)核藥物治療，最終治愈疾病。

表1 兩組妊娠并發(fā)結(jié)核病患者退組原因分布

注表中括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“比率(%)”；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

表2 年齡、病變范圍、病變形態(tài)等項目在兩組患者中的分布與比較

其中，R：0.15 g/片，無錫中策制藥公司生產(chǎn)；H(0.1 g/片)、E(0.25 g/片)、Z(0.25 g/片)均為上海信誼藥廠生產(chǎn)。根據(jù)患者的體質(zhì)量選擇不同的給藥劑量[8-9]。

2.抗結(jié)核治療時間的選擇：根據(jù)文獻[7，10]可知，胎齡在1～9周時最易產(chǎn)生藥物性損傷, 腦組織放射損傷最敏感期為8～15周，認為妊娠3個月以后胎兒所有器官的原基已經(jīng)形成, 一般用藥則無影響[5]，故所有患者均于妊娠3個月后開始抗結(jié)核藥物治療。

3.保肝藥物及治療：雙環(huán)醇25 mg/片，北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)。當40 IU/L

鑒于目前尚無妊娠并發(fā)肺結(jié)核的評定標準，本研究參照中華醫(yī)學會《臨床診療指南：結(jié)核病分冊》[11]制訂的標準進行療效評定。以初診時胸部CT檢查與強化治療至2個月末及12個月末時的病灶吸收情況進行分析。①顯效：肺內(nèi)病灶完全吸收或吸收1/2以上。②好轉(zhuǎn)：肺內(nèi)病灶吸收但吸收不足1/2。③無效：肺內(nèi)病灶無改善。④惡化：病灶增多或出現(xiàn)病灶播散。本研究中，有效=顯效+好轉(zhuǎn)。

四、統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)均由SPSS 14.0軟件處理，計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗進行比較，當總樣本量≥40、1≤理論頻數(shù)(T)<5時，采用Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、肺部病灶變化情況

1.強化期結(jié)束時(治療至2個月末)：A、B兩組分別有35例和34例可以評定療效。A、B兩組有效率分別為97.1%和94.1%，無效率分別為2.9%和5.9%，兩組間有效率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.614)，見表3。

2.療程結(jié)束時(治療至12個月末)：A、B兩組分別有35例和34例可以評定療效。A、B兩組有效率分別為97.1%和94.1%，無效率分別為2.9%和5.9%，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療至2個月末時CT檢查肺部陰影的變化情況

注表中括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“比率(%)”；有效=顯效+好轉(zhuǎn)；a：為Fisher確切概率法

表4 兩組患者治療至12個月末時CT檢查肺部陰影的變化情況

注表中括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“比率(%)”；有效=顯效+好轉(zhuǎn)；a：為Fisher確切概率法

二、藥物不良反應情況

完成療程的69例患者中藥物不良反應均發(fā)生在強化期內(nèi)，其中A組5例 (14.3%，5/35)， B組 11例(32.4%，11/34)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.16，P=0.075)。

其中14例藥物不良反應輕微，經(jīng)積極觀察、監(jiān)測、治療后不良反應消失，如期完成療程。包括皮疹2例，口服抗過敏藥物后皮疹消退；惡心、嘔吐4例，將空腹口服的H、R、E的服藥時間改為晚間睡前服用后好轉(zhuǎn)；關(guān)節(jié)痛1例，為高尿酸血癥引起，口服降尿酸藥物治療2周至2個月后血尿酸值逐漸降至正常、疼痛逐漸消失；血小板計數(shù)輕度下降(下降至85×109/L)1例，未使用藥物干預，僅每周查1次血常規(guī)，連續(xù)查4周，一直未見血小板繼續(xù)下降；白細胞計數(shù)輕度(一過性輕度下降，為3.7×109/L～3.9×109/L)下降3例，口服升白細胞藥物后恢復正常；A組 2例、 B組1例ALT檢測為45～65 IU/L，采取密切觀察、每周進行1次肝功能復查，如此持續(xù)4周未見加重，故未使用藥物干預。

僅有B組2例因肝功能檢查有明顯異常(ALT>80 IU/L)被迫停用抗結(jié)核藥物1周，同時加強保肝治療(雙環(huán)醇加大劑量至50 mg/次，3次/d；口服)，1周后進行ALT復查已降至80 IU/L以下，雙環(huán)醇及抗結(jié)核藥物采用原用法治療，直至療程結(jié)束(表5)。

三、隨訪情況

69例患者從孕3個月開始至抗結(jié)核藥物治療滿療程共計12個月期間，未見產(chǎn)婦病情惡化。雖有3例患者病情無改善、對治療無效，但亦未見結(jié)核病病情進展惡化，經(jīng)院內(nèi)多學科會診決定進行下一步治療，另66例患者治療均有效。

69例患者自然分娩35例，其中A組17例，B組 18例；剖腹產(chǎn)20例，其中A組12例，B組8例；早產(chǎn)14例，其中A組6例(分別為孕7月2例、孕8月3例、孕9月1例)，B組 8例(分別為孕7月3例、孕8月2例、孕9月3例)。69例患者胎兒娩出后均為活胎、無先天畸形；足月55例。新生兒隨訪至產(chǎn)后5個月末時，均未發(fā)現(xiàn)畸形、發(fā)育異常，以及結(jié)核感染。

討 論

文獻檢索發(fā)現(xiàn)，目前妊娠期抗結(jié)核治療的研究遠不及肺結(jié)核、肺結(jié)核并發(fā)其他疾病或其他部位結(jié)核，當妊娠婦女罹患肺結(jié)核需要治療時，多套用肺結(jié)核的治療方案(2H-R-Z-E/4-10H-R-E)；考慮到孕婦和胎兒為風險性較高的特殊群體，擔心抗結(jié)核藥物的安全性、局限性、不確定性可能對母嬰造成的傷害，繼續(xù)妊娠和分娩可能會直接關(guān)系到母嬰的生命健康問題，故臨床實際中多建議放棄妊娠積極治療結(jié)核病，但終止妊娠對于多年不孕不育的患者是一個極大的痛苦選擇。故探索針對這類人群有效且無傷害的治療方法是當前亟需解決的問題。在參閱近年來大量的妊娠并發(fā)結(jié)核病臨床治療的中外文獻后，本研究探討2H-R-E/10H-R及2H-Z-E/10H-R方案的治療效果。

表5 兩組患者藥物不良反應發(fā)生情況

注表中括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“發(fā)生率(%)”

本研究結(jié)果顯示：對于孕3個月后開始抗結(jié)核藥物治療的妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者，無論強化期還是全療程，A、B兩組患者治療后的有效率與無效率間的比較差異均無統(tǒng)計學意義，提示2種治療方案療效相似。進一步說明采取強化期三藥聯(lián)合、鞏固期二藥聯(lián)合的長周期方案治療妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者，可以做到安全、有效、耐受性好、無新生兒畸形發(fā)生的臨床效果，降低了四藥聯(lián)合的不良反應，提高了患者的治療依從性，同時達到了治愈疾病、母嬰平安的目的。而且，研究還發(fā)現(xiàn)，從治療至2個月末開始，兩組患者的療效與后期治療的效果差異均無統(tǒng)計學意義，說明本研究中的2種治療方案的效果均起效快速、持久，也提示含Z的強化期治療方案等效于含R的強化期治療方案，但能否取代還需擴大樣本量做進一步研究。

療程結(jié)束時，3例患者治療無效。分析原因如下：(1)此3例患者肺內(nèi)病變滲出性病變少而纖維條索狀陰影多，可逆性病變少。(2)因患者無痰未能取得標本，導致未積極行結(jié)核病相關(guān)檢查。(3)在20世紀90年代還未廣泛開展結(jié)核分枝桿菌核酸檢測和淋巴細胞培養(yǎng)干擾素測定等免疫學檢查，非結(jié)核分枝桿菌肺病也未引起充分重視，即便是診斷為初治涂陰肺結(jié)核也不能除外感染耐藥結(jié)核分枝桿菌或非結(jié)核分枝桿菌，以上原因均可造成治療效果欠佳。提示在肺結(jié)核診斷水平不斷提高的同時，需要加強對患者痰液行利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術(shù)(GeneXpert MTB/RIF)及培養(yǎng)的檢查，這對于發(fā)現(xiàn)耐藥結(jié)核病意義重大，必須重視。(4)抗結(jié)核藥物劑量和種類是否足夠，而低血藥濃度足以導致治療的失敗。早有文獻報道，通過監(jiān)測442例肺結(jié)核患者H的血藥濃度后發(fā)現(xiàn)，按H標準劑量(300 mg/d)服藥時，體質(zhì)量≤50 kg及體質(zhì)量>50 kg的患者H的血藥濃度分別為(4.33±2.96) mg/L和(3.36±2.00) mg/L、治療劑量分別為(6.59±0.60) mg/kg和(4.95±0.67) mg/kg、低血藥濃度的發(fā)生率分別為31.5%和52.1%[12]；提示體質(zhì)量>50 kg的患者低血藥濃度的發(fā)生率較體質(zhì)量≤50 kg者更高，所需H的治療劑量應該更高。另有資料顯示，若以H的治療濃度范圍300～500 mg/d為標準，>45歲的涂陽肺結(jié)核患者組H血清藥物濃度低于治療濃度者占69.81%[13]。為此，在本研究設(shè)計時已經(jīng)以體質(zhì)量50 kg為界，適當增加了H及R的劑量，但仍出現(xiàn)治療無效，提示即便是按照體質(zhì)量適當增加了抗結(jié)核藥物劑量，由于個體體質(zhì)量和代謝情況的差異也可能導致血藥濃度不一，為取得更好的治療效果，加強抗結(jié)核藥物血藥濃度監(jiān)測勢在必行。

此外，應格外注意患者用藥期間藥物不良反應的監(jiān)測，當患者出現(xiàn)不適應隨時進行檢查。臨床所見抗結(jié)核藥物所致不良反應的恢復與發(fā)現(xiàn)和停藥早晚有直接關(guān)系，患者出現(xiàn)不良反應時不宜觀察時間過長，應及時干預。本研究顯示，因不良反應退組的7例可隨訪患者中，因未及時就診造成后續(xù)治療困難而被迫退組者達5例；可觀察療效的69例患者均按照醫(yī)囑定期復查及在出現(xiàn)不良反應第一時間就診并得到相應處理，癥狀很快緩解，實驗室指標也相應得到改善；16例不良反應均發(fā)生在強化期內(nèi)，A、B兩組間不良反應發(fā)生率(分別為14.3%和32.3%)差異無統(tǒng)計學意義，說明2種治療方案不良反應發(fā)生率相似。但也提示含Z的B組患者不良反應的發(fā)生率稍高，以胃腸道反應表現(xiàn)明顯，應加強肝功能的監(jiān)測。

值得注意的是，曾有國內(nèi)文獻報道，因受所選藥物抗菌作用偏弱、產(chǎn)后橫膈迅速下降、機體免疫力下降等多種因素的影響，絕大多數(shù)妊娠并發(fā)結(jié)核病患者在產(chǎn)后會出現(xiàn)結(jié)核病病情惡化，需密切監(jiān)測，必要時可在產(chǎn)后增加抗結(jié)核用藥種類并延長療程[14]。而本研究發(fā)現(xiàn)，即便抗結(jié)核藥物治療貫穿了分娩全過程，按照產(chǎn)科診療要求選擇適當?shù)姆置浞绞?，并且無論早產(chǎn)或足月產(chǎn)，均未見患者結(jié)核病病情惡化、胎兒先天畸形或死胎發(fā)生，可能與選例標準嚴格、患者例數(shù)較少、長療程的治療有關(guān)，還需做進一步研究。

另有報道指出，罹患肺結(jié)核治愈后的育齡婦女，在妊娠期及分娩期肺結(jié)核的復發(fā)率為7.29%，復發(fā)率的高低與抗結(jié)核藥物治療時間長短差異有統(tǒng)計學意義；即便是在其他人群中，結(jié)核病的復發(fā)率也在治療成功6個月內(nèi)最高，絕大部分患者在停藥5年內(nèi)復發(fā)[14]。提示我們應加強產(chǎn)后結(jié)核病的復查，尤其注意停藥后6～12個月內(nèi)隨訪觀察，早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核病復發(fā)，避免嬰幼兒感染。本研究中，因患者多來自國內(nèi)各個城市及鄉(xiāng)鎮(zhèn)，尤以邊遠地區(qū)為多；來京復診路途遙遠，加之經(jīng)濟原因和對后續(xù)隨訪重要性認識不足，只進行了新生兒5個月后及患者用藥后12個月的隨訪，導致后續(xù)的分析研究數(shù)據(jù)不完整，提示在以后工作中應給予重視。

綜上所述，本研究應用2H-R-E/10H-R或2H-Z-E/10H-R方案治療孕3個月后的妊娠并發(fā)肺結(jié)核患者，結(jié)果顯示2種治療方案均療效確切、患者可耐受、未發(fā)生新生兒先天畸形。

志謝首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院臨床中心高微微、呂小亞及流行病學研究室康萬里給予本研究的誠摯支持和幫助