孫 超，秦 濤，湯連升*

（1. 山東省藥學科學院 新藥評價中心，山東 濟南 250101； 2. 山東省食品藥品監(jiān)督管理局 審評認證中心，山東 濟南 250101）

癲癇患者的病情具有長期性和間歇反復(fù)發(fā)作性等特點[1]，嚴重影響患者生活質(zhì)量，普通抗癲癇藥物片劑的用藥順應(yīng)性較差，越來越難以滿足癲癇患者的用藥需要，有學者指出[2]，抗癲癇類藥物大部分水溶性較差，將抗癲癇類藥物制成緩釋制劑后，具有長時間釋藥、用藥間隔長、用藥順應(yīng)性高等優(yōu)點，有利于改善患者病情，更易被癲癇患者所接受。為探討難溶性抗癲癇藥緩釋作用機制，為其他類緩釋制劑的制備提供一定理論指導，以卡馬西平緩釋片為例，對卡馬西平緩釋片釋藥曲線的情況進行分析，研究并總結(jié)了難溶性抗癲癇藥物緩釋制劑的釋藥機制。

1 儀器與材料

1.1 儀器

1260型高效液相色譜儀（安捷倫）；GWJ-16型溶出度實驗儀（天津天大天發(fā)）。

1.2 材料

卡馬西平（藥用級，北京諾華制藥）；甲基丙烯共聚物L100-55（藥用級，BASF-SE）； 羥丙甲纖維素K4M（藥用級，安徽山河藥用輔料公司）；十二烷基硫酸鈉（藥用級，湖州展望藥業(yè)）；微晶纖維素鈉SMCC50[藥用級，瑞登梅爾（上海）]；聚維酮K30（藥用級，安徽山河藥用輔料公司）；硬脂酸鈉（藥用級，安徽山河藥用輔料公司）；薄膜包衣預(yù)混劑（藥用級，上?？房担?。

2 方法與結(jié)果

2.1 卡馬西平緩釋片的處方組成

卡馬西平緩釋片的制備以卡馬西平為原料，非活性輔料成分包括甲基丙烯酸共聚物L100-55、羥丙甲纖維素K4M、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素SMCC50、聚維酮K30、硬脂酸鎂；胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑：聚乙烯醇、聚乙二醇3350、二氧化鈦、滑石粉、氧化鐵紅。其中，羥丙甲纖維素K4M和甲基丙烯酸共聚物L100-55兩種輔料為發(fā)揮緩釋作用的關(guān)鍵性輔料，調(diào)整這兩種輔料的處方量制備得到緩釋片后，以不同pH值介質(zhì)中的釋放曲線為考察指標，與原研制劑釋放曲線進行對比，分析緩釋片的釋藥機制，卡馬西平緩釋片處方組成見表1。

表1 卡馬西平緩釋片300 mg規(guī)格處方

2.2 卡馬西平緩釋片不同處方釋藥曲線測定與相似因子比較

2.2.1f2相似因子計算f2相似因子是一個評價兩條相同溶出條件下溶出曲線的相似程度的參考值。其計算方法見下式。

其中n為取樣時間點的個數(shù)，Rt為原研藥在t時刻的溶出度值，Tt為國產(chǎn)仿制藥在t時刻的溶出度值。f2相似因子的判斷方法：如果50≤f2≤100，則表示溶出曲線相似。

2.2.2 不同緩釋處方釋藥曲線測定與相似因子比較本研究原研制劑購自美國SHIRE公司，商品名為CARBATROL，批號CA033160905-C，根據(jù)卡馬西平原研制劑處方[3]用量設(shè)計處方2、處方3、處方4，分別調(diào)整羥丙甲纖維素K4M和聚甲基丙烯酸樹脂L100-55的用量后，制備100片卡馬西平緩釋片，具體處方調(diào)整方案見表2。

表2 卡馬西平緩釋片300 mg規(guī)格緩釋骨架材料用量篩選（批量：100片）

分別稱取處方2、處方3和處方4 3種處方量的卡馬西平、SMCC50、羥丙甲纖維素K4M、聚甲基丙烯酸樹脂L100-55、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30混合均勻，加入適量純化水制備軟材，濕顆粒過20目篩制粒，60 ℃鼓風干燥，過20目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，測定顆粒的休止角，壓片，測定素片脆碎度，包衣。分別將自制的3批卡馬西平緩釋片與原研制劑照中國藥典2015年版四部通則中釋放曲線測定方法，分別在水、pH 1.0介質(zhì)、pH 4.5介質(zhì)和pH 6.8介質(zhì)中測定釋放曲線并進行對比。

2.2.2.1 自制品與原研制劑在水中釋放曲線比較 照處方2制備的150701-2批樣品水中釋放曲線與原研釋放曲線間相似因子f2值雖大于50但偏低（54.8），釋放速度較原研制劑快，結(jié)果見表3。

表3 自制品與原研制劑在水中釋放曲線比較

2.2.2.2 自制品與原研制劑在pH 1鹽酸溶液中釋放曲線比較 按處方3制備的150701-3批樣品在pH 1鹽酸溶液中釋放曲線與原研釋放曲線間相似因子f2值僅為44.3，低于50，故判定該處方與原研制劑在pH 1鹽酸溶液中釋放行為不一致，釋放速度較原研制劑明顯加快。按處方2制備的150701-2批樣品在pH 1鹽酸溶液中釋放曲線與原研釋放曲線間相似因子f2值為55.2，雖大于50，但釋放速度與原研制劑相比明顯變慢，結(jié)果見表4。

表4 自制品與原研制劑在0.1 mol/L鹽酸溶液中釋放曲線比較

2.2.2.3 自制品與原研制劑在pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液中釋放曲線比較 按處方3制備的150701-3批樣品在pH 4.5醋酸鹽緩沖液中釋放曲線與原研釋放曲線間相似因子f2值為53.8，雖大于50，但釋放速度較原研制劑明顯偏慢。按處方2制備的150701-2批樣品在pH 4.5醋酸鹽緩沖液中釋放曲線與原研制劑釋放曲線間相似因子f2值為58.1，雖大于50，但其在4 h和8 h時間點的釋放速度與原研制劑相比明顯變快，結(jié)果見表5。

表5 各處方在pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液中釋放曲線比較

2.2.2.4 自制品與原研制劑在pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液中釋放曲線比較 按處方3制備的150701-3批樣品在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中釋放曲線與原研釋放曲線間相似因子f2值為55.4，雖大于50，但其在2 h、4 h和6 h時間點的釋放速率較原研制劑明顯偏快。按處方2制備的150701-2批樣品在磷酸鹽緩沖液中釋放曲線與原研釋放曲線間相似因子f2值為53.7，雖大于50，但其整體釋放速率與原研制劑相比明顯變慢，結(jié)果見表6。

表6 各處方在pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液中釋放曲線比較

3 討論

由研究結(jié)果可見：自制的3個卡馬西平緩釋片處方在原研制劑基礎(chǔ)上調(diào)整羥丙甲纖維素K4M和甲基丙烯酸共聚物L100-55用量后，3個自制緩釋處方在4種釋放介質(zhì)（水、pH 1、pH 4.5和pH 6.8）中的釋放曲線存在較大差異，由此可推斷出羥丙甲纖維素K4M和甲基丙烯酸共聚物L100-55用量是影響卡馬西平緩釋片緩釋效果的關(guān)鍵輔料。按處方4制備的150701-4批卡馬西平緩釋片在4種介質(zhì)中的釋放行為均與原研制劑類似（f2相似因子的值均大于50），可判斷處方4的處方組成可以為制備卡馬西平緩釋片的最佳處方。

卡馬西平緩釋片輔料組成中的甲基丙烯酸共聚物的商品名為尤特奇，有多種型號，不同型號性質(zhì)存在較大差異，已經(jīng)被廣泛用于藥物物劑的胃溶包衣、腸溶包衣、緩控釋包衣、保護隔離包衣、緩釋骨架材料和經(jīng)皮給藥制劑的骨架膠黏材料[3-4]。本研究選擇的L100-55型甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯按1:1比例混合后經(jīng)噴霧干燥工藝制成，甲基丙烯酸共聚物L100-55的基本溶出特性是隨著pH值的增加，溶解性增加，在pH 1溶液中溶解速度最慢，在pH＞6溶液中可完全溶解（溶解速度最快）。由本研究結(jié)果可以看出：在pH 1的釋放介質(zhì)中，加入甲基丙烯酸共聚物L100-55處方量最多的處方2釋放速度最慢，處方3中加入甲基丙烯酸共聚物L100-55處方量最少，其在pH 1釋放介質(zhì)中的釋放速度最快，實驗結(jié)果符合甲基丙烯酸共聚物L100-55的溶出性質(zhì)。

卡馬西平緩釋片處方中的羥丙甲纖維素（hypromellose）為2-羥丙基醚甲基纖維素，無臭，能在水中溶脹成澄清或微渾濁的膠狀溶液，羥丙甲纖維素根據(jù)黏度的大小分為多種型號[5-6]，本研究處方中選擇的羥丙甲纖維素型號為K4M，其黏度為4000 mPa·s，被廣泛應(yīng)用于緩控釋制劑骨架片中，羥丙甲纖維素K4M骨架材料的溶解不受pH值的影響，其在水溶液中會先緩慢膨脹，形成多孔狀樹脂，此時藥物的釋放方式主要是通過溶脹后樹脂骨架的孔道進行釋放，隨后，樹脂骨架開始緩慢溶解并以“突釋”的形式釋放藥物，因此，在pH 6.8和水（pH約7.0）的釋放介質(zhì)中，當甲基丙烯酸共聚物L100-55輔料能快速溶解時，卡馬西平藥物的釋放速度主要取決于羥丙甲纖維素K4M的用量，處方3中的羥丙甲纖維素K4M加入量最多（為11.8%），故處方3在pH 6.8介質(zhì)和水中的釋放速率最慢，而處方2中的羥丙甲纖維素K4M加入量最少（為3.9%），故處方2在pH 6.8介質(zhì)和水中的釋放曲線速度最快，本研究實驗結(jié)果符合羥丙甲纖維素K4M的溶解特性。pH4.5介質(zhì)中，藥物的釋藥速率由甲基丙烯酸共聚物L100-55和羥丙甲纖維素K4M兩種輔料的用量共同決定，因為在pH 4.5介質(zhì)中，甲基丙烯酸共聚物L100-55型溶解速度減慢，也會成為卡馬西平釋藥速度的限制因素，但從本研究實驗結(jié)果來分析：使用羥丙甲纖維素K4M最多的處方3藥物釋放速度最慢，而使用羥丙甲纖維素K4M最少的處方2藥物釋放速度最快，由此可推斷出：在pH 4.5介質(zhì)中，羥丙甲纖維素K4M仍是限制藥物溶出的主要因素，甲基丙烯酸共聚物L100-55在pH=4.5的溶解速度仍要大于羥丙甲纖維素K4M的膨脹和溶解速度。

總之，卡馬西平緩釋片在不同pH釋放介質(zhì)中的釋藥過程是羥丙甲纖維素K4M和甲基丙烯酸共聚物L100-55型共同作用的結(jié)果，隨著pH值的增加，羥丙甲纖維素K4M越來越成為限制藥物釋放、發(fā)揮緩釋作用的主導因素，在pH 6.8介質(zhì)和水中，卡馬西平緩釋片的釋藥效果幾乎全部由羥丙甲纖維素K4M來控制，而隨著pH的降低，甲基丙烯酸共聚物L100-55越來越成為限制藥物釋放、發(fā)揮緩釋作用的主導因素，因此在pH 1介質(zhì)中，由于甲基丙烯酸共聚物L100-55溶解速度極慢，藥物在12 h的釋放量才達90%以上。在難溶性抗癲癇類藥物的緩釋制劑過程中，合理掌握羥丙甲纖維素K4M和甲基丙烯酸共聚物L100-55用量比，可有效控制藥物釋放過程，實現(xiàn)緩釋目的，并達到體外溶出與原研制劑一致。