胡矩強 張俊昶 顧小暉 劉新江 劉超 龐志剛

作者單位：450014 河南鄭州，鄭州大學第二附屬醫(yī)院普外科

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，隨著社會經濟水平的提高，人們生活習慣的改變，胃癌在我國發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。近年來，胃癌相關血清腫瘤標志物的研究有了很大進展，但多數局限于腫瘤的診斷意義方面，而是否可作為監(jiān)測胃癌預后的指標尚未達成一致意見。有研究報道了癌癥患者合并血栓、血栓性靜脈炎，首次描述了二者之間可能存在臨床聯系，此后，越來越多的研究發(fā)現，在惡性腫瘤患者血常規(guī)檢查中，血小板計數增高較常見，且腫瘤進展期、晚期的患者此現象更多見[2]，近年來，不斷有研究證實血小板在腫瘤進展期及轉移期間的重要作用[3]，兩項大樣本研究報道術前血小板計數與胃癌淋巴結轉移率升高有關[4，5]，但血小板對于胃癌細胞侵襲及增殖能力的影響及其可能機制有待于進一步研究。目前，評估術前腫瘤標記物與血常規(guī)聯合檢測對判斷胃癌患者預后價值的文獻較少，本研究通過分析術前腫瘤標記物CEA、CA19-9與外周血PLT，探討三者聯合檢測對胃癌患者術后預后的評估價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2010年1月～2013年1月我院普外科確診為胃癌患者237例的臨床資料，排除無腫瘤標記物28例，自動出院未手術者21例，失訪32例，剩余156例患者的臨床病理及隨訪資料。入選標準：①經病理確診胃腺癌；②行根治性手術前曾檢測過CEA、CA19-9及血常規(guī)；③無其他腫瘤病史；④臨床病例資料完整，包括性別、 確診年齡、手術方式、腫瘤部位、分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移及腫瘤遠處轉移情況等。全組患者術前均未進行放化療。本研究經鄭州大學倫理委員會審核通過，且患者知情同意。

1.2 資料收集及隨訪病案室查閱并記錄入組病例的姓名、性別、年齡、手術時間、手術方式、腫瘤部位、分化程度、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期、CEA、CA19-9及PLT水平。TNM分期以2017版胃癌NCCN指南為準。通過住院、門診、電話隨訪三者相結合的方式進行術后隨訪得到入組患者的最終生存資料。隨訪截至2018年7月。

1.3 腫瘤標記物檢測由我院核醫(yī)學科通過直接化學發(fā)光法進行檢測，CEA正常值范圍0～5μg/L，CEA≥5μg/L為 陽 性，CA19-9正 常 值 范 圍0～37IU/ml，CA19-9 ≥ 37IU/ml為陽性，血常規(guī)由我院檢驗科完成，外周血PLT計數≥350×109/L為PLT陽性。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，用 Log-rank 檢驗進行單因素生存分析，Cox回歸模型分析各臨床病理特征對預后的影響。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術前血清CEA陽性、CA19-9陽性、PLT陽性與胃癌患者臨床病理因素之間的關系術前血清CEA陽性患者共計52例，陽性率為33.3%，卡方及Fisher檢驗提示CEA陽性與患者性別、腫瘤大小、手術方式、分化程度、淋巴結轉移、遠處轉移、浸潤深度、TNM分期相關（均P＜0.05），與患者年齡、腫瘤位置無關；術前CA19-9陽性與手術方式、分化程度、淋巴結轉移、遠處轉移、浸潤深度、TNM分期顯著相關（均P＜0.05），與患者性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤位置無關；外周血PLT陽性與患者性別、腫瘤大小、手術方式、遠處轉移、TNM分期顯著相關（均P＜0.05），與年齡、腫瘤位置、分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移無關。見表1。

表1 術前PLT、CEA、CA19-9與胃癌患者臨床病理因素的關系（n）

2.2 胃癌患者的預后因素分析獲得隨訪的156例胃癌患者，5年共計死亡57例。單因素生存分析發(fā)現，術前外周血PLT陽性、血清CEA及CA19-9陽性患者均預后不良。PLT陽性患者的1、3、5年生存率分別是85.7%、71.4%、46.4%，中位存活時間48個月，顯著低于PLT陰性患者；CEA陽性患者的1、3、5年生存率分別是 90.3%、76.9%、44.2%，中位存活時間58個月，顯著低于CEA陰性患者；CA19-9陽性患者的1、3、5年生存率分別是91.2%、76.5%、44.1%，中位存活時間58個月，顯著低于CA19-9陰性患者。聯合檢測術前血清CEA、CA19-9及外周血PLT，生存分析提示CEA、CA19-9及PLT三陽性、雙陽性、單陽性及三陰性中位生存時間分別為23個月、39個月、59個月、74個月，5年生存率為25.0%、30.7%、47.4%、81.0%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=56.873，P=0.000），見圖1。

2.3 胃癌預后相關因素COX分析將單因素分析中的性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤大小、分化程度、淋巴結轉移、遠處轉移、TNM分期、PLT、CEA、CA19-9均導入COX多因素分析模型。結果提示遠處轉移、CEA、CA19-9是胃癌患者預后的獨立危險因素。見表2。

圖1 胃癌患者預后因素分析

表2 影響胃癌患者預后的COX多因素分析

3 討論

有研究發(fā)現，超過30%的實體瘤患者存在血小板增多癥，并且增多的程度與腫瘤的病理分期、淋巴結和臟器轉移及疾病的預后相關[6]，多種實體瘤中均存在如血小板增多、 血小板數量及質量上的異常。血小板水平不僅能反映腫瘤相關的炎癥反應狀態(tài)，也可預測部分腫瘤患者的預后，并使其成為腫瘤預后不良的標志之一[7]，朱昱冰等[8]研究發(fā)現腫瘤標志物聯合檢測可提高胃癌患者初診陽性率：腫瘤標志物水平與腫瘤的臨床病理特征如浸潤、轉移及進展密切相關，可通過腫瘤標志物水平判斷腫瘤的某些病理特征和預后，從而進一步指導臨床治療。黃利軍等評估了術前PLT聯合CEA檢測對結直腸癌患者的預后，認為術前聯合CEA及PLT檢測能夠為結直腸癌患者的預后提供重要信息[9]。因此術前檢測PLT、CEA及CA19-9可能在胃癌患者的預后中存在價值。

本研究結果提示術前PLT陽性與性別、腫瘤大小、手術方式、遠處轉移、TNM分期有關，當PLT≥350×109/L時，胃癌患者的預后更差（均P＜0.05），且單因素生存分析提示術前PLT陽性患者預后不良（χ2=17.768，P=0.000），但是 COX多因素分析提示術前PLT陽性并不是胃癌患者預后的獨立危險因素，與Ikeda等[10]分析血小板增高與胃癌患者預后的關系，認為腫瘤繼發(fā)血小板增高是胃癌不良預后的獨立因素結果不同，可能與本研究樣本量較少有關。

本研究結果提示術前CEA陽性與胃癌患者性別、腫瘤大小、手術方式、分化程度、淋巴結轉移、遠處轉移、浸潤深度、TNM分期顯著相關，術前CA19-9陽性與手術方式、分化程度、淋巴結轉移、遠處轉移、浸潤深度、TNM分期顯著相關（均P＜0.05），且多因素生存分析提示術前CEA、CA19-9陽性是胃癌患者預后的獨立危險因素。

目前尚沒有相關文獻闡述術前PLT聯合腫瘤標記物檢測評估胃癌患者預后的價值。本研究結果提示術前PLT及CEA、CA19-9聯合檢測，對胃癌患者的預后有一定的判斷價值。生存分析顯示三陽性及雙陽性患者的預后顯著差于單陽性及三陰性患者。因此術前外周血PLT聯合術前CEA及CA19-9檢測可能成為評估胃癌患者術后的檢測指標，并且臨床工作中要密切注意CEA、CA19-9與PLT并聯陽性結果的患者，必要時可縮短隨訪時間，而是否需要增加術后輔助治療措施以延長此類患者生存時間仍需進一步探索。本研究樣本量較少，需要更大的樣本量及多中心研究進一步去驗證，同時評估胃癌患者的預后要結合TNM分期等指標。