劉 楊，張 偉，崔云亮

［作者單位］250031山東濟(jì)南，解放軍第九六○醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（劉楊，張偉，崔云亮）

殺鼠劑在日常生活中使用較多，殺鼠劑中毒事件也經(jīng)常發(fā)生，中毒原因主要是誤食、自殺及他殺。溴敵隆是第2代抗凝血?dú)⑹笏帲瑢?-羥基雙香豆素類抗凝血素，且抗凝作用是華法林100倍。2017年3月—2018年4月筆者所在科收治3例溴敵隆中毒患者，現(xiàn)將救治體會(huì)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者 1，男，78歲。 因“牙齦出血、黑便 5 d”于2017年3月21日入院?；颊? d前無(wú)誘因出現(xiàn)牙齦出血、黑便。同期其妻子出現(xiàn)牙齦出血，女兒出現(xiàn)腰痛、血尿。入院當(dāng)日血紅蛋白（Hb）：50 g/L（參考值：130～175 g/L），凝血酶原時(shí)間（PT）：54.2 s（參考值：12～14 s），活化的部分凝血酶時(shí)間（APTT）：64.2 s（參考值：22～35 s），纖維蛋白原（FIB）：0.474 g/L（參考值：2～4 g/L）。診斷：抗凝血?dú)⑹笏幹卸?；貧血（重度）。給予維生素K130 mg靜脈滴注，輸紅細(xì)胞2 U，血漿400 ml，冷沉淀20 U。入院第2天患者牙齦未再出血，維生素K1增至40 mg/d，應(yīng)用至出院。入院第3天濟(jì)南市天橋區(qū)疾控中心毒物鑒定：患者血液測(cè)定出溴敵隆成分?；颊吒黜?xiàng)凝血指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)（表1、圖1）。入院第7天Hb 93 g/L，凝血指標(biāo)均正常，患者出院。

患者 2，女，49歲。因“腰痛、血尿 2 d”于 2017年3月21日入院。與患者1為父女關(guān)系。入院當(dāng)日Hb 103 g/L，PT 110 s，APTT 132.8 s，F(xiàn)IB 4.926 g/L。尿紅細(xì)胞4993個(gè)/HPF。腹部超聲：右腎輸尿管積水，右腎周積液。診斷：抗凝血?dú)⑹笏幹卸?；貧血（輕度）。給予維生素K130 mg靜脈滴注，輸注血漿550 ml。入院第2天，患者血尿加重，Hb 85 g/L，PT 28.2 s，APTT 57.8 s。維生素 K110 mg皮下注射 2次/d，應(yīng)用至出院。輸注血漿310 ml。入院第3天濟(jì)南市天橋區(qū)疾控中心毒物鑒定：血液測(cè)出溴敵隆成分?；颊哐蛭匆?jiàn)好轉(zhuǎn)，血紅蛋白降至77 g/L，PT在25.9～46.2 s之間波動(dòng)，顯著超出正常參考值，APTT第3～6天在42.5～44.9 s，波動(dòng)范圍均在參考值10 s之內(nèi)（表2，圖2）。入院第7天肉眼血尿好轉(zhuǎn)，血紅蛋白92 g/L，PT 34.7 s，APTT ：50.2 s。 腹部超聲：雙腎、膀胱未見(jiàn)異常，雙側(cè)輸尿管未見(jiàn)擴(kuò)張。輸注血漿335 ml?；颊咦詣?dòng)出院。后經(jīng)當(dāng)?shù)毓矙C(jī)關(guān)查明，以上2例因食用被溴敵隆污染的蔬菜而引發(fā)中毒。

患者 3，女，52歲，因“口服 0.5%溴敵隆 15 ml，手腕割傷6 h”于2018年4月16日入院。診斷：溴敵隆中毒、左腕割傷。 入院急查PT 13 s，APTT 21.4 s。給予維生素K1130 mg靜脈滴注，血液灌流1次。當(dāng)日18點(diǎn)復(fù)查凝血指標(biāo)：PT 21.8 s，APTT 171 s。輸注血漿215 ml。入院第2～4天給予維生素K1120 mg/日，血液灌流1次/d，肝素抗凝。入院第3天后凝血指標(biāo)PT正常，ATPP出現(xiàn)“晨起正常，下午延長(zhǎng)”的現(xiàn)象（表3、圖3）。入院第5天至出院，維生素K1改為20 mg/d，停血液灌流，PT、APTT均正常。

表1 患者1 PT、APTT、FIB監(jiān)測(cè)數(shù)值及維生素K 1、血漿、冷沉淀劑量

表2 患者2 PT、APTT、Hb監(jiān)測(cè)數(shù)值及維生素K 1、血漿劑量

表3 患者3 PT、APTT監(jiān)測(cè)數(shù)值及維生素K 1、血漿劑量、血液灌流次數(shù)

圖1 患者1 PT、APTT及FIB變化趨勢(shì)

圖2 患者2 PT、APTT及Hb變化趨勢(shì)

圖3 患者3 PT、APTT變化趨勢(shì)

2 討論

溴敵隆屬4-羥基雙香豆素類抗凝血類殺鼠劑，一般由消化道進(jìn)入體內(nèi)，也可經(jīng)呼吸道及皮膚接觸引起中毒。因4-羥基雙香豆素結(jié)構(gòu)與維生素K1相似，拮抗肝臟對(duì)維生素K1的利用。維生素K1是許多γ-谷氨酰羧化酶的輔酶，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體從無(wú)活性向活性的轉(zhuǎn)變，需要其分子中4～6個(gè)谷氨酸殘基在γ-羧化酶的催下進(jìn)行羧化，生成γ-羧基谷氨酸（Gla）殘基。Gla具有很強(qiáng)的Ca2+螯合能力，從而發(fā)揮生理凝血作用［1］。溴敵隆中毒后抑制上述凝血因子谷氨酸的羧基化，使其凝血活性明顯減弱甚至喪失。其代謝產(chǎn)物亞芐基丙酮可進(jìn)一步損害毛細(xì)血管壁，使其通透性和脆性增強(qiáng)，進(jìn)而造成內(nèi)臟毛細(xì)血管廣泛破裂出血，甚至導(dǎo)致心、肺、腦、肝及腎等多臟器衰竭死亡［2，3］。

溴敵隆對(duì)已有的凝血因子不起作用，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的血漿半衰期分別為 60～70 h，6～8 h，12～24 h，48～72 h［4］，只有當(dāng)體內(nèi)凝血因子完全代謝后才表現(xiàn)出血癥狀及凝血時(shí)間異常。故中毒潛伏期達(dá)1～7 d，最長(zhǎng)者達(dá)10 d。所以臨床上對(duì)部分病例，不能確切提供服用或接觸鼠藥病史者，易誤診或漏診?；颊?及患者2無(wú)明確毒物接觸史，但2例同時(shí)發(fā)病，分別以牙齦、消化道和泌尿系出血為臨床特點(diǎn)，容易想到抗凝血?dú)⑹笏幹卸?，后毒物鑒定亦證實(shí)為溴敵隆中毒?；颊?口服溴敵隆病史明確，不會(huì)誤診。

維生素K1是溴敵隆中毒的特效解毒劑。溴敵隆脂溶性高，半衰期長(zhǎng)達(dá)24 d，抗凝作用可持續(xù)51 d至13個(gè)月［5-7］。而凝血因子半衰期短且血漿中含量少，凝血因子合成和恢復(fù)需要一個(gè)過(guò)程，加之不斷消耗，通常需要等到其在機(jī)體內(nèi)部逐漸恢復(fù)到一定濃度后才能抵消溴敵隆帶來(lái)的抗凝血作用。所以對(duì)于溴敵隆中毒患者維生素K1治療時(shí)間要延長(zhǎng)，如果療程較短易引起病情復(fù)發(fā)。并且鑒于凝血因子半衰期短，因此只能持續(xù)應(yīng)用維生素K1，而非短期內(nèi)單純大劑量使用，才可取得較好療效。經(jīng)維生素K1治療后凝血指標(biāo)仍有異常者，應(yīng)適當(dāng)增加藥物劑量或延長(zhǎng)療程。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于嚴(yán)重出血者維生素K1每日總量可達(dá)5 mg/kg［8］。也有文獻(xiàn)報(bào)道抗凝血?dú)⑹髣┲卸久咳战o予維生素K1200 mg維持5個(gè)月未見(jiàn)不良反應(yīng)［9］。患者2與患者1屬家庭成員同期發(fā)病，2例敘述日常飲食基本相同，但患者2對(duì)治療反應(yīng)差，肉眼血尿至入院后第3天尚無(wú)好轉(zhuǎn)，血紅蛋白進(jìn)行性下降，凝血指標(biāo)PT反復(fù)波動(dòng)，且顯著高于參考值，考慮與該患者維生素K1使用量不足有關(guān)。目前認(rèn)為外源性凝血途徑在體內(nèi)生理凝血的啟動(dòng)中起關(guān)鍵作用［10］，凝血因子Ⅶ是該途徑激活的重要物質(zhì)。凝血酶原時(shí)間（PT）是外源凝血系統(tǒng)較為敏感和最常用的篩選試驗(yàn)［11］，體內(nèi)維生素K1不足是導(dǎo)致PT延長(zhǎng)的原因之一［11］，在溴敵隆中毒治療過(guò)程中可將PT作為療效的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，以調(diào)整維生素K1用量及療程，避免因維生素K1用量不足而出現(xiàn)PT波動(dòng)及病情反復(fù)的情況。

溴敵隆作為第二代抗凝類殺鼠劑，除具有脂溶性高、分布廣的特性外，還具有高蛋白結(jié)合率。當(dāng)白蛋白＞32 g/L時(shí)結(jié)合率高達(dá)97%～99%，在血液中迅速與蛋白結(jié)合，并在肝臟中蓄積［12］，導(dǎo)致半衰期極長(zhǎng)。維生素K1用量個(gè)體之間差異較大，使用周期長(zhǎng)，過(guò)早停藥易復(fù)發(fā)。且尚無(wú)口服劑型，長(zhǎng)時(shí)間用藥給患者帶來(lái)痛苦。因此盡早清除體內(nèi)毒物，縮短病程，可能是此類長(zhǎng)代謝藥物治療的另一個(gè)方向。血液灌流主要清除中小分子、脂溶性高及蛋白結(jié)合率高的毒物。溴敵隆為小分子物質(zhì)，其分子量為527.4 Da，脂溶性高，蛋白結(jié)合完全，理論上血液灌流效果明確。白麗娜等研究表明［13］，血液灌流后，患者血溴敵隆濃度明顯下降，單次清除率達(dá)30%左右，多次血液灌流后，單次清除率仍高達(dá)30%左右。且不良反應(yīng)少，能明顯縮短病程。由于溴敵隆主要蓄積在肝臟，可由肝腸循環(huán)導(dǎo)致“二次中毒”現(xiàn)象發(fā)生，更需反復(fù)多次血液灌流治療?；颊?在常規(guī)應(yīng)用維生素K1解毒的基礎(chǔ)上給予血液灌流治療，在入院第5天停血液灌流、維生素減量后，4次復(fù)查凝血指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，未見(jiàn)復(fù)發(fā)，提示血液灌流對(duì)溴敵隆有較良好的清除作用。而該例患者在使用血液灌流期間，ATPP出現(xiàn)“晨起正常，下午延長(zhǎng)”的現(xiàn)象。而PT作為外源性凝血功能的敏感篩查實(shí)驗(yàn)及體內(nèi)維生素K1功能的預(yù)測(cè)指標(biāo)［11］，未見(jiàn)明顯異常，或輕度延長(zhǎng)。停用血液灌流后，APTT未再出現(xiàn)異常。結(jié)合患者1及患者2的凝血紊亂時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)，均以PT顯著延長(zhǎng)為主要特點(diǎn)。因此ATPP“晨起正常，下午延長(zhǎng)”的現(xiàn)象，與血液灌流使用肝素抗凝有關(guān)，而非溴敵隆的毒素作用，應(yīng)注意鑒別。避免將血液灌流肝素化的監(jiān)測(cè)指標(biāo) （維持APTT在正常值1.5～2倍），誤診為是溴敵隆的毒素作用，從而增加輸注血制品的用量、輸血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率及不必要的資源浪費(fèi)。