恩替卡韋聯(lián)合瑞舒伐他汀治療慢性乙型病毒性肝炎合并高脂血癥的效果

張婷 鄭鳳祥 劉楊清

[摘要]目的 探討恩替卡韋（ETV）聯(lián)合瑞舒伐他汀治療慢性乙型肝炎（CHB）合并高脂血癥的效果。方法 選取我院2013年1月～2014年1月收治的CHB合并高脂血癥患者60例，隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。對照組給予ETV治療，觀察組采用ETV聯(lián)合瑞舒伐他汀治療，療程48周。在治療前后的各個時間點檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平、乙肝病毒DNA定量（HBV-DNA）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白C（LDL-C）和C-反應(yīng)蛋白（CRP）并進行比較。結(jié)果 兩組治療后HBV-DNA、ALT、CRP均有改善，其中治療組的ALT、TC、TG、LDL-C的改善明顯優(yōu)于對照組（P<0.05），兩組治療后的HBV-DNA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組均無嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論 ETV聯(lián)合瑞舒伐他汀可明顯改善CHB合并高脂血癥的患者的ALT、CRP水平，且明顯降低血脂水平，不良反應(yīng)少。

[關(guān)鍵詞]恩替卡韋；瑞舒伐他??；慢性乙型病毒性肝炎；高脂血癥；C-反應(yīng)蛋白；谷丙轉(zhuǎn)氨酶

[中圖分類號] R512.62 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）11（c）-0131-03

[Abstract] Objective To inestigate the therapeutic efficacy of Entecavir （ETV） combined with Rosuvastain in patients of chronic hepatitis B （CHB） with hyperlipidemia. Methods 60 subjects of CHB with hyperlipidemia were continually accepted according to the inclusion criteria in our hospital from January 2013 to January 2014. All were randomly assigned into the control group （n=30） was treated with ETV for 48 weeks， and study group （n=30） were treated with ETV combined Rosuvastain for 48 weeks. The serum ALT， HBV-DNA， TG， TC and the C-reactive protent（CRP） at the onset and ending of treatment were compared. Results The serum ALT， HBV-DNA， CRP of the two groups were improved significantly after treatment （P<0.05）. There was statistical significance in serum ALT， TG， TC， LDL-C， CRP between the two groups after treatment， but no significance in the level of HBV-DNA（P>0.05）. There were no serious adverse reactions. Conclusion For chronic hepatitis B complicated with hyperlipidemia， Entecaviar combined with Rosuvastain is effective and improves the serum ALT， CRP and LDL-C level significantly. No serious adverse ractions.

[Key words] Entecavir； Rosuvastain； Chronic hepatitis B； Hyperlipidemia； C-reactive protein； ALT

慢性乙型病毒性肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的肝細(xì)胞炎癥性疾病。HBV感染呈世界性流行，但在不同地區(qū)HBV感染各異。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，15%～40%的慢性感染者可發(fā)展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌，每年約有80萬人死于HBV感染所致的肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。我國乙肝發(fā)病率約80/10萬[2-3]，由HBV引起的CHB、肝硬化及肝癌等傳染性疾病仍是目前較關(guān)注的公共問題。在我國肝硬化和肝癌患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[4]。中國成人血脂異常總體患病率高達(dá)40.40%，較2002年呈大幅度上升[5-6]。血脂異常的主要危害是增加的心血管事件發(fā)病危險。人群血清膽固醇水平的升高將導(dǎo)致2010～2030年期間我國心血管病事件約增加920萬[7]。臨床中可見不少CHB患者合并高脂血癥。本研究將探討恩替卡韋（ETV）聯(lián)合瑞舒伐他汀治療CHB合并高脂血癥的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2013年1月～2014年1月收治的60例CHB合并高脂血癥患者，使用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各30例。觀察組：男20例，女10例；年齡25～60歲，平均（42.40±7.99）歲。對照組：男18例，女12例，年齡26～59歲，平均（42.30±8.20）歲。兩組的年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診符合《慢性乙型肝炎防治指南》[8]中CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)，和中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②既往無核苷類藥物用藥史；③治療期間無服用其他保肝藥；④治療依從性好，可隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲型、丙型、丁型、戊型等其他肝炎患者；②酒精性肝病者；③急性乙型肝炎患者。④糖尿病患者；⑤合并心、腦、腎、肺等臟器疾病患者；⑥風(fēng)濕免疫結(jié)締組織疾病患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法

對照組：ETV（中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5 mg，1次/d，觀察組：ETV 0.5 mg，1次/d，瑞舒伐他汀10 mg 1次/晚（阿斯利康制藥有限公司），共治療48周。

1.3觀察指標(biāo)

記錄兩組治療前后，于清晨空腹臥位抽取靜脈血5 ml，采用全自動酶聯(lián)分析生化儀測定血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等指標(biāo)。用免疫濁度法測C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。采用熒光定量PCR分析系統(tǒng)檢測乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-DNA）。并觀察兩組用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料采用（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后生化指標(biāo)、HBV-DNA、血脂指標(biāo)CRP水平的比較

觀察組治療后ALT、TG、TC、LDL-C、CRP指標(biāo)均較治療前改善，且觀察組改善效果優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組治療后的HBV-DNA水平均較治療前降低（P<0.05），但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

用藥期間兩組均無明顯藥物的不良反應(yīng)。

3討論

CHB是全世界流行的傳染病。全世界約共有20億人曾感染HBV。在我國，目前為1.2億人（不包括既往感染），其中CHB為2000萬～3000萬，是非常嚴(yán)重的衛(wèi)生問題。近年來隨著生活條件改善，攝入越來越多高熱量飲食，高脂血癥患者越來越多[5]。

肝臟為ALT的聚集部位，約90%積聚在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。當(dāng)肝細(xì)胞出現(xiàn)炎癥等損害時，其細(xì)胞膜通透性增加，ALT擴散入血液，血液中的ALT水平升高。乙型肝炎病毒導(dǎo)致的肝損傷有明顯的ALT升高。

CRP是急性時相蛋白，是臨床上診斷急慢性炎癥感染的常用標(biāo)志物。有研究顯示CHB患者CRP水平與病情活動程度成正相關(guān)[9-10]。臨床研究發(fā)現(xiàn)在對以上患者采用他汀類藥物進行治療時患者CRP等炎癥因子水平均能得到有效降低，說明其能減輕機體炎癥損害[11-12]。

ETV是一種環(huán)氧羥碳脫氧鳥嘌呤核苷類似物，最早用于治療皰疹病毒，后來發(fā)現(xiàn)對HBV的作用更強，可抑制HBV多聚酶啟動，HBV-DNA正鏈的合成以及前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成，不良反應(yīng)少和患者耐受性好等優(yōu)點[13-14]。

瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，降脂作用強，可通過肝腎代謝，且其藥代動力學(xué)不受輕、中度肝損傷的影響[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組在聯(lián)合應(yīng)用瑞舒伐他汀情況下，血脂下降明顯。臨床研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除了降脂外，還有改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、免疫抑制等作用[16-18]。有研究表明瑞舒伐他汀可降低CHB患者的肝臟炎癥損害[16-17]。

本研究中兩組在服用ETV后ALT明顯下降，提示ETV抗病毒效果顯著。且觀察組在加用瑞舒伐他汀后ALT下降更明顯，提示瑞舒伐他汀具有抗炎效果，和Duarte等[16]的研究相似。本研究中兩組在治療后CRP明顯下降，但觀察組的CRP下降更明顯，進一步提示瑞舒伐他汀有抗炎效果，和上述臨床研究[16]結(jié)果類似。

有研究表明，瑞舒伐他汀在該類患者中使用是比較安全的[11，19-20]。研究期間，未發(fā)現(xiàn)明顯副作用，提示瑞舒伐他汀在該類患者中使用是比較安全的。

本研究將ETV聯(lián)合瑞舒伐他汀治療CHB合并高脂血癥患者，觀察組治療后的ALT、TG、TC、LDL-C、CRP指標(biāo)均優(yōu)于對照組，提示瑞舒伐他降脂作用強，抗炎效果好。兩組在應(yīng)用ETV治療后，HBV-DNA下降明顯，提示ETV抗病毒效果好，但兩組HBV-DNA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示瑞舒伐他汀雖然有抗炎效果，但對病毒負(fù)荷水平無影響。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯(lián)合ETV可用于CHB合并高脂血癥的治療，效果好，可改善HBV-DNA、生化及血脂水平，無嚴(yán)重不良藥物反應(yīng)，用藥安全。但樣本量少，有待進一步臨床研究。

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