孫紅梅，陳文彰*，鮑云華

(1首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院腫瘤科，北京 100043；2解放軍第307醫(yī)院腫瘤中心，北京100071)

肺癌患者常常合并發(fā)熱，常見(jiàn)為感染引起的炎性發(fā)熱、腫瘤熱、藥物引起的發(fā)熱等。藥物引起的發(fā)熱一旦停藥，體溫即會(huì)恢復(fù)至正常。而炎性發(fā)熱和腫瘤熱常常難以鑒別，如何正確區(qū)分炎性發(fā)熱和腫瘤熱在臨床工作中意義重大。本研究旨在回顧性分析肺癌發(fā)熱患者降鈣素原(procalcitonin，Pct)、白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞比例(neutrophil percentage，N)、高敏 C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)表達(dá)水平的差異程度，以探討上述指標(biāo)是否對(duì)發(fā)熱原因的鑒別診斷具有指導(dǎo)意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2013年6月至2018年1月在首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院腫瘤科住院的發(fā)熱肺癌患者共113例，其中男性62例，女性51例，中位年齡73.5(19～90)歲。腫瘤熱的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]如下：(1)體溫每天至少1次超過(guò)38.0℃(腋下)；(2)持續(xù)時(shí)間超過(guò)2周；(3)體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、放射檢查缺乏感染證據(jù)；(4)缺乏過(guò)敏機(jī)制；(5)抗生素至少應(yīng)用了7 d，但發(fā)熱無(wú)變化；(6)應(yīng)用萘普生治療，發(fā)熱可消退并維持正常體溫(本項(xiàng)供參考)。依據(jù)發(fā)熱原因分為2組：炎性發(fā)熱組(n=71)和腫瘤熱組(n=42)。其中炎性發(fā)熱組又分為2個(gè)亞組：敗血癥亞組(血培養(yǎng)細(xì)菌為陽(yáng)性，n=28)和非敗血癥亞組(影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)感染灶或局部病灶而血培養(yǎng)細(xì)菌為陰性，n=43)。同期納入20例無(wú)發(fā)熱以及感染的肺癌患者作為對(duì)照組，其中男性10例，女性10例，中位年齡71.3(36～85)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)真菌感染；(2)病毒感染；(3)自身免疫性疾?。?4)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；(5)住院時(shí)間小于3 d。

1.2 方法

所有患者均于入院后以及感染控制后抽血進(jìn)行Pct、血常規(guī)以及hs-CRP的檢測(cè)。體溫≥38.5℃(腋下)患者抽取血培養(yǎng)，所有血樣標(biāo)本送至我院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測(cè)。Pct采用熒光免疫定量分析法進(jìn)行檢測(cè)，Pct<0.05 ng/ml為正常參考值；WBC采用全自動(dòng)分析儀，正常值范圍為(4～10)×109/L；中性粒細(xì)胞比例正常值范圍為40%～75%，hs-CRP采用生化自動(dòng)分析儀進(jìn)行檢測(cè)，正常值參考范圍為<3 mg/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組患者Pct、WBC、N和hs-CRP水平比較

炎性發(fā)熱組Pct水平顯著高于腫瘤熱組(Z=5.101，P<0.001)和對(duì)照組(Z=5.169，P<0.001)，非敗血癥亞組Pct水平顯著高于腫瘤熱組(Z=4.334，P<0.001)，敗血癥和非敗血癥亞組Pct水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，腫瘤熱組和對(duì)照組Pct水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。WBC、N和hs-CRP在炎性發(fā)熱組、腫瘤熱組以及敗血癥和非敗血癥亞組中的水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，炎性發(fā)熱組和腫瘤熱組WBC、N和hs-CRP水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05；表1)。

2.2 Pct、WBC、N和hs-CRP相互之間的關(guān)聯(lián)性

在炎性發(fā)熱組中，Pct與WBC(r=0.352，P=0.003)、N(r=0.385，P=0.001)和hs-CRP(r=0.427，P=0.002)呈顯著正相關(guān)，WBC與N(r=0.642，P<0.001)和hs-CRP(r=0.625，P<0.001)呈顯著正相關(guān)。而在腫瘤熱組中，Pct與BC、N和hs-CRP均無(wú)顯著關(guān)聯(lián)性(P>0.05)。

表1 各組患者Pct、WBC、N和hs-CRP水平比較

Pct: procalcitonin; WBC: white blood cell; N: neutrophil percentage; hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein; FIBI: fever-induced-by-inflammation; FIBT: fever-induced-by-tumor. Compared with control group,*P<0.05; compared with FIBT group,#P<0.05; compared with non-sepsis subgroup,△P<0.05

2.3 血清Pct診斷肺癌患者感染的價(jià)值

采用ROC曲線評(píng)價(jià)Pct診斷感染的價(jià)值，見(jiàn)圖1。炎性發(fā)熱組以腫瘤熱組為參照時(shí)，Pct的AUC為0.907(95%CI0.833～0.982)，最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.53 ng/ml，靈敏度和特異度分別為0.833和0.857，提示其對(duì)感染有診斷意義(P<0.001)；而WBC(AUC=0.491，95%CI0.330～0.653)、N(AUC=0.440，95%CI0.270～0.609)和hs-CRP(AUC=0.624，95%CI0.464～0.785)的AUC均小于Pct，且對(duì)感染診斷意義不大(P>0.05)。

圖1 Pct診斷肺癌患者感染的ROC曲線

2.4 感染控制后Pct水平

炎性發(fā)熱組71例患者中，Pct>0.50 ng/ml者共65例，炎癥得到控制后：60例患者的Pct轉(zhuǎn)為正常(Pct<0.05 ng/ml)；另外5例發(fā)熱時(shí)Pct水平均高于10 ng/ml，經(jīng)抗生素治療后Pct在0.06～0.08 ng/ml之間。所有病例癥狀和體征均消失后出院，出院隨訪1個(gè)月無(wú)明顯感染征象。

3 討 論

盡管《內(nèi)科疾病鑒別診斷學(xué)》[1]中有明確的腫瘤熱診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在鑒別診斷過(guò)程中仍存在種種困難，如腫瘤晚期合并感染患者應(yīng)用抗生素治療7 d以上發(fā)熱仍難以消退，且血常規(guī)變化不明顯；臨床上感染患者細(xì)菌學(xué)檢查的假陰性率仍然很高，都使發(fā)熱原因難以鑒別。本研究旨在探討不同誘因引起發(fā)熱的肺癌患者的Pct、WBC、N以及hs-CRP水平的差異，以期望找到能夠鑒別發(fā)熱原因的有診斷價(jià)值的臨床指標(biāo)。

Pct是血清降鈣素?zé)o活性的前肽物質(zhì)，在健康生理狀態(tài)下血中幾乎檢測(cè)不到(<0.1 ng/ml)，但在嚴(yán)重感染時(shí)全身各種組織的多種類型細(xì)胞可連續(xù)性釋放該物質(zhì)。國(guó)內(nèi)外多種研究表明，Pct水平在感染引起的發(fā)熱患者中明顯升高[2-6],且與預(yù)后相關(guān)[3,4]。Pct在細(xì)菌毒素和炎性細(xì)胞因子的刺激下產(chǎn)生，有的研究認(rèn)為真菌和病毒感染后Pct水平與正常人群相似[7,8]；而有的研究則表明Pct在真菌和病毒感染時(shí)水平會(huì)明顯升高[9]。為了避免干擾，本研究將疑似真菌和病毒感染的患者均排除在外。有文獻(xiàn)報(bào)道[10]，小細(xì)胞肺癌患者血Pct水平升高，提示肺臟的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可能分泌Pct，因而本研究亦將確診為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者排除在外。

本研究結(jié)果表明，肺癌患者出現(xiàn)感染后，Pct水平明顯升高，而腫瘤熱組Pct水平基本正常，進(jìn)一步的ROC曲線研究表明，Pct對(duì)感染有診斷意義，AUC為0.907(95%CI0.833～0.982)，最佳截?cái)帱c(diǎn)為0.53 ng/ml，靈敏度和特異度分別為0.833和0.857；而WBC、N、hs-CRP的AUC均小于Pct，且對(duì)感染診斷意義不大。Tang等[11]通過(guò)薈萃分析表明，在診斷準(zhǔn)確優(yōu)勢(shì)方面，Pct明顯優(yōu)于hs-CRP，提示對(duì)感染的患者，Pct比hs-CRP敏感，國(guó)內(nèi)報(bào)道亦有相似的結(jié)果[12,13]。本研究結(jié)果表明，肺癌患者出現(xiàn)感染后，Pct水平與WBC(r=0.352，P=0.003)、N(r=0.385，P=0.001)和hs-CRP(r=0.427，P=0.002)呈顯著正相關(guān)，提示感染后Pct與其他炎性因子之間存在著密切的聯(lián)系，此結(jié)果與陳煒等[2]研究結(jié)果一致。而肺癌患者出現(xiàn)腫瘤熱時(shí)，各炎性指標(biāo)之間并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性，因而臨床中如果發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)指標(biāo)變化不一致時(shí)，尤其Pct在正常范圍內(nèi)時(shí)，應(yīng)警惕是否存在腫瘤熱。臨床工作中很多感染患者反復(fù)多次血培養(yǎng)均為陰性，但血培養(yǎng)耗時(shí)長(zhǎng)(約需3～7 d)，如果單純依賴血培養(yǎng)結(jié)果難免貽誤病情。本研究結(jié)果表明，非敗血癥組的Pct水平顯著高于腫瘤熱組，提示Pct在鑒別非敗血癥和腫瘤熱時(shí)具有較高的診斷價(jià)值。本研究結(jié)果表明，感染患者經(jīng)抗生素治療后，血清Pct水平可恢復(fù)正常。Pct水平升高標(biāo)志著存在炎癥反應(yīng)，給予抗生素抗感染治療后，如果Pct水平降低，并伴隨著癥狀和體征的改善，表明治療方案正確，提示預(yù)后良好；如果Pct水平無(wú)明顯下降或者繼續(xù)升高，則應(yīng)改變治療方案。

綜上所述，Pct在肺癌炎性發(fā)熱的鑒別診斷、療效觀察等方面具有較高的臨床價(jià)值，值得在臨床中推廣。