蘋果酸舒尼替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的臨床效果及安全性

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(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052；2. 孟州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 焦作 454750)

胃腸道間質(zhì)瘤是一種常見的胃腸道間葉源腫瘤，近年來根據(jù)危險度分級實施術(shù)前治療、手術(shù)、術(shù)后輔助治療、復發(fā)后治療的方案。目前，伊馬替尼是治療胃腸道間質(zhì)瘤的一線藥物，但是隨著耐藥問題的出現(xiàn)，蘋果酸舒尼替尼逐漸在二線治療中得到廣泛的應(yīng)用。本研究選擇60例胃腸道間質(zhì)瘤患者進行試驗，探討蘋果酸舒尼替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1基本資料選擇2014年1月至2016年1月我院收治的晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者60例作為研究對象，男35例，女25例，年齡20～80(45.50±5.00)歲，納入標準：存在客觀可測量病灶，ECOG≤3分，沒有活動性出血的癥狀，沒有嚴重臟器功能障礙，至少服用舒尼替尼超過2個月。排除標準：ECOG>3分；因短期內(nèi)死亡無法對隨訪者。

1.2治療方法所有患者之前均接受伊馬替尼治療，末次伊馬替尼口服結(jié)束24 h后開始口服舒尼替尼，推薦的伊馬替尼治療方案為每天1次。初始劑量為50 mg·d-1，服藥4周，停藥2周。6周為1周期。用藥過程中對患者進行密切的觀察。

1.3觀察指標觀察并記錄患者蘋果酸舒尼替尼治療后的臨床效果、患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)、患者疾病無進展生存時間及總生存時間。服藥后2周、4周和每周期結(jié)束時進行檢查(血常規(guī)、肝功能、腎功能、甲狀腺功能)，結(jié)合CT檢查，對藥物的安全和療效進行評估。采用RECIST 1.1評價實體瘤的近期療效，分為CR、PR、SD、PD，以CR+PR+SD計算疾病控制率。采用NCI-CTC 3.0標準評價不良反應(yīng)，分為0～5級[1]。疾病無進展生存時間是指患者從治療至出現(xiàn)進展的時間?？偵鏁r間是指患者從治療到死亡或最后一次隨訪的時間。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，計量資料用s表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料用百分數(shù)表示，比較用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1蘋果酸舒尼替尼治療后的近期療效所有患者平均治療時間(10.00±5.00)個月，治療周期為(8.00±2.00)個，60例患者中，CR 5例，PR 10例，SD 35例，PD 10例，疾病控制率為83.33%。

2.2患者的不良反應(yīng)蘋果酸舒尼替尼的不良反應(yīng)主要有頭發(fā)顏色改變(18.33%)、中性粒細胞減少(23.33%)、血小板計數(shù)減少(20.00%)、甲狀腺功能減退(23.33%)。見表1。

表1 患者的不良反應(yīng)

2.3患者無進展生存時間及總生存時間患者疾病無進展生存時間為23～96(46.38±26.37)周，總生存時間為16～109(67.46±22.28)周。死亡患者原因主要為腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移或廣泛腹腔轉(zhuǎn)移。

3 討論

隨著醫(yī)學研究的不斷深入，靶向藥物時代隨之而來。近年來，相繼出現(xiàn)多種靶向藥物，例如索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司等，在晚期腫瘤中得到廣泛的應(yīng)用。胃腸道間質(zhì)瘤可位于胃腸道和胃腸道外，是一種表達CD117的間葉源腫瘤，近年來發(fā)病率呈逐漸增高的趨勢。多數(shù)胃腸道間質(zhì)瘤的CKIT基因存在突變，這是導致胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)病和惡變的重要因素。一部分CKIT基因沒有突變的胃腸道間質(zhì)瘤患者還會存在血小板衍生生長因子受體a基因突變。目前，治療GIST的惟一根治方法為手術(shù)切除，但是胃腸道間質(zhì)瘤容易復發(fā)，并且放、化療效果并不明顯。伊馬替尼是一種選擇性絡(luò)氨酸激酶抑制劑，效果較好，在胃腸道間質(zhì)瘤靶向治療中是常用的一線藥物。但是，近年來研究發(fā)現(xiàn)初次采用伊馬替尼治療時存在一部分患者出現(xiàn)耐藥的情況。一般在伊馬替尼平均治療24個月后發(fā)生耐藥，而耐藥的問題已經(jīng)成為胃腸道間質(zhì)瘤靶向治療的一大難點[2-3]。

耐藥包括2種，一種是原發(fā)性耐藥，即為經(jīng)過伊馬替尼初始治療無法獲得客觀有效的穩(wěn)定控制效果，在3～6個月病情惡化；另一種是繼發(fā)性耐藥，即為經(jīng)過伊馬替尼初始治療獲得穩(wěn)定控制，但是在6個月后出現(xiàn)病情惡化，與原發(fā)性耐藥對比，伊馬替尼的繼發(fā)性耐藥更為常見[4-8]。

目前，舒尼替尼已經(jīng)獲得批準用于伊馬替尼耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤患者二線治療。蘋果酸舒尼替尼是一種口服的多靶點氨酸激酶抑制劑，具有抗血管生成、抗腫瘤活性的效果。伊馬替尼治療后進展或不耐受的胃腸道間質(zhì)瘤患者，使用蘋果酸舒尼替尼治療的患者出現(xiàn)PD時間為27.3周，而安慰劑只有6.4周。蘋果酸舒尼替尼藥物分子小，可選擇性靶向多種絡(luò)氨酸激酶，其主要的結(jié)合靶點包括：血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板生長因子受體、干細胞因子受體、胎肝激酶、集落刺激因子受體等，一方面通過對血管內(nèi)皮生長因子和血小板生長因子的受體進行抑制而阻斷腫瘤心血管的形成，起著間接阻斷腫瘤細胞生長的作用；另一方面可直接抑制腫瘤細胞增殖。根據(jù)本研究的結(jié)果，蘋果酸舒尼替尼治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤的CR病例比較少，主要原因為：1)晚期腫瘤患者本身難以治愈；2)靶向藥物阻斷病灶血供，可以促使病灶萎縮，但是不能夠讓病灶完全消失。雖然本研究并無治療對照，但是其有效率明顯高于有關(guān)研究的干擾素一線治療有效率。在不良反應(yīng)方面，和單靶點藥物對比，蘋果酸舒尼替尼多靶點分子機制存在更多的潛在不良反應(yīng)，尤其需要注意血液學毒性、甲狀腺功能減退、心臟毒性、內(nèi)臟出血等比較嚴重的不良反應(yīng)。

綜上所述，蘋果酸舒尼替尼二線治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤療效確切，提高控制率，延長患者生存時間，且不良反應(yīng)可耐受。