中國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)政策與趨勢(shì)

文／邵蓉 趙丹 蔣蓉

2017年，中國(guó)加入人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH），標(biāo)志著中國(guó)新藥研發(fā)逐步走向國(guó)際舞臺(tái)；2017年，各類(lèi)醫(yī)藥政策密集發(fā)布，是我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展史上極不平凡的一年；2017年，兩辦創(chuàng)新意見(jiàn)的出臺(tái)，為我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)開(kāi)創(chuàng)了新天地。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2017年由國(guó)務(wù)院、衛(wèi)計(jì)委、食藥監(jiān)、人社部、發(fā)改委、工信部等部門(mén)參與發(fā)布的醫(yī)藥政策文件共計(jì)400余份，遠(yuǎn)超往年。文件內(nèi)容涉及臨床試驗(yàn)管理、新藥審評(píng)審批改革、知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等方面，為促進(jìn)創(chuàng)新藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，以及滿(mǎn)足公眾臨床用藥需求起到了重要的推動(dòng)作用。

對(duì)創(chuàng)新藥物研發(fā)而言，2017年10月8日中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《創(chuàng)新意見(jiàn)》），為我國(guó)良好的新藥研發(fā)政策環(huán)境又增添了濃墨重彩的一筆。以《創(chuàng)新意見(jiàn)》為核心的新藥研發(fā)政策引起業(yè)界高度關(guān)注，不僅對(duì)創(chuàng)新主體起到極大的鼓舞作用，對(duì)我國(guó)新藥研發(fā)與國(guó)際接軌也將起到非常關(guān)鍵的作用。

創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn)管理

1.政策改革

我國(guó)在改革臨床試驗(yàn)管理方面進(jìn)步巨大。第一，將臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定制改為備案管理制，解決了臨床資源不足的矛盾；第二，臨床試驗(yàn)申請(qǐng)由審批制改為默認(rèn)許可制，保障了注冊(cè)申請(qǐng)人的權(quán)益；第三，放開(kāi)對(duì)境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的接受程度，加快了新藥在我國(guó)的上市進(jìn)程。隨著有關(guān)臨床試驗(yàn)管理改革具體配套措施的陸續(xù)出臺(tái)，我國(guó)臨床試驗(yàn)管理必將不斷完善，為創(chuàng)新藥研發(fā)助力，使更多質(zhì)量高、療效優(yōu)的新藥好藥盡早在我國(guó)上市，以滿(mǎn)足公眾日益增長(zhǎng)的健康需求。（見(jiàn)表1）

表1 臨床試驗(yàn)管理改革前后對(duì)比

試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行備案管理制。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)原來(lái)實(shí)行資格認(rèn)定制改為備案管理制，即具備臨床試驗(yàn)條件的機(jī)構(gòu)在食品藥品監(jiān)管部門(mén)指定網(wǎng)站登記備案后，均可接受申請(qǐng)人委托開(kāi)展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由資格認(rèn)定制改為備案管理制，直面臨床研究資源不足的根本矛盾，讓更多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)能夠參與到新藥的研發(fā)和推廣中，極大拓展了臨床試驗(yàn)資源。取消對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定制度，并不意味著機(jī)構(gòu)可以不遵守GCP（藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范），而是機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)將GCP理念融入日常行為中，變成一種自律和習(xí)慣，監(jiān)管部門(mén)對(duì)臨床研究過(guò)程的合規(guī)性監(jiān)督檢查的力度和頻次都會(huì)更大，申辦者也負(fù)有對(duì)機(jī)構(gòu)和研究者的選擇以及督促的責(zé)任。

臨床試驗(yàn)申請(qǐng)默示許可制?！秳?chuàng)新意見(jiàn)》明確了在我國(guó)建立完善申請(qǐng)人與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流機(jī)制，在充分溝通、交流的基礎(chǔ)上，在受理臨床試驗(yàn)申請(qǐng)后一定期限內(nèi)，食品藥品監(jiān)管部門(mén)未給出否定或質(zhì)疑意見(jiàn)即視為同意，注冊(cè)申請(qǐng)人即可按照提交的方案開(kāi)展臨床試驗(yàn)，給審評(píng)機(jī)構(gòu)加壓，給注冊(cè)申請(qǐng)人權(quán)益保障。

有條件接受境外臨床數(shù)據(jù)。接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是國(guó)際慣例，其目的是減少重復(fù)試驗(yàn)，降低研發(fā)成本，提高上市效率。此次《創(chuàng)新意見(jiàn)》我國(guó)也做出了相應(yīng)的轉(zhuǎn)變：申請(qǐng)人在境外取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，符合中國(guó)藥品醫(yī)療器械注冊(cè)相關(guān)要求的，經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查后可用于在中國(guó)申報(bào)注冊(cè)申請(qǐng)；境外企業(yè)在中國(guó)進(jìn)行的國(guó)際多中心藥物臨床試驗(yàn)，符合中國(guó)藥品注冊(cè)相關(guān)要求的，完成國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)后可以直接提出上市申請(qǐng)；在中國(guó)首次申請(qǐng)上市的藥品醫(yī)療器械，申請(qǐng)人應(yīng)提供不存在種族差異的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。當(dāng)然并不是所有境外臨床數(shù)據(jù)都是高質(zhì)量的，我們不能簡(jiǎn)單奉行“拿來(lái)主義”。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)科學(xué)性和真實(shí)性事關(guān)公眾切身利益，應(yīng)加提升臨床研究的水平和質(zhì)量，嚴(yán)加對(duì)數(shù)據(jù)造假的查處，最大程度運(yùn)用“資格罰”，并通過(guò)適當(dāng)途徑予以公示。

此外，2017年“兩高兩院”出臺(tái)司法解釋?zhuān)鞔_對(duì)藥品注冊(cè)審批過(guò)程中的數(shù)據(jù)造假行為追究刑事責(zé)任，嚴(yán)厲打擊臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假行為，保障臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性和可靠性，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

2.趨勢(shì)與展望

臨床研究水平不斷提升。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行備案管理制，使臨床研究人員將更多的精力投入到臨床試驗(yàn)的合理設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)質(zhì)量監(jiān)督等核心問(wèn)題上，有利于提高我國(guó)臨床研究水平；接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以使境外企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)在我國(guó)同步開(kāi)展新藥臨床試驗(yàn)，帶動(dòng)國(guó)內(nèi)科研機(jī)構(gòu)臨床研究水平提升。因此，隨著有關(guān)臨床試驗(yàn)管理改革具體配套措施的陸續(xù)出臺(tái)，我國(guó)臨床研究水平將不斷得到提升。

臨床試驗(yàn)質(zhì)量進(jìn)一步得到保障。“寬進(jìn)”的臨床試驗(yàn)備案管理制必然伴隨著“嚴(yán)出”，在實(shí)行備案管理的同時(shí)，必須通過(guò)加強(qiáng)事中事后監(jiān)管，更加嚴(yán)格的保障臨床試驗(yàn)的質(zhì)量；臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查嚴(yán)厲打擊了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)弄虛作假行為，保障了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性，臨床試驗(yàn)質(zhì)量得到進(jìn)一步保障。

創(chuàng)新藥物注冊(cè)審評(píng)審批

1.政策改革

為加快創(chuàng)新藥物在我國(guó)的上市進(jìn)程，我國(guó)在改革創(chuàng)新藥物審評(píng)審批方面做了諸多努力，《創(chuàng)新意見(jiàn)》中更是明確提出了附條件審批等加快審評(píng)審批的方式，同時(shí)提出盡快在全國(guó)推行藥品上市許可持有人制度，意味著該制度試點(diǎn)的提前結(jié)束，將進(jìn)一步加快藥品的上市進(jìn)程。此外，原輔料與藥包材關(guān)聯(lián)性審批為形成以藥品本身為核心的質(zhì)量管理體系奠定了基礎(chǔ)。（見(jiàn)表2）

加快審評(píng)審批。2015年以來(lái)，為加快審評(píng)審批、滿(mǎn)足臨床用藥需求，在原有藥品注冊(cè)特殊審批通道的基礎(chǔ)上，逐步建立具有臨床價(jià)值的新藥、臨床急需的仿制藥的優(yōu)先審評(píng)審批制度。兩年多來(lái)，先后將未在境內(nèi)外上市的創(chuàng)新藥、轉(zhuǎn)移到中國(guó)境內(nèi)的創(chuàng)新藥、列入重大專(zhuān)項(xiàng)的新藥、防治艾滋病等重大疾病的新藥等納入優(yōu)先審評(píng)通道以鼓勵(lì)滿(mǎn)足臨床需求的創(chuàng)新藥物研發(fā)。另一方面，將首仿藥、仿制藥一致性評(píng)價(jià)等也給予優(yōu)先審評(píng)，從而鼓勵(lì)有價(jià)值、高質(zhì)量的仿制藥研發(fā)，引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。

同時(shí)，《創(chuàng)新意見(jiàn)》中首次提出將在我國(guó)建立治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段疾病、公共衛(wèi)生急需藥物、或境外已經(jīng)上市的罕見(jiàn)病藥物的附條件審批制度，成為與優(yōu)先審評(píng)、特殊審批并行的第三種加快審評(píng)形式。通過(guò)明確申請(qǐng)人上市后風(fēng)險(xiǎn)管理和研究義務(wù)、為臨床患者提供早期用藥的可能性，也為臨床急需藥物的研發(fā)和快速上市提供新的途徑。

上市許可持有人試點(diǎn)不斷推進(jìn)。藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度在十個(gè)省份試點(diǎn)。MAH制度改變了我國(guó)藥品上市許可與生產(chǎn)許可合并管理的模式，放開(kāi)了藥品上市許可申請(qǐng)人僅藥品生產(chǎn)企業(yè)的主體限制，試點(diǎn)地區(qū)允許科研機(jī)構(gòu)和科研人員申請(qǐng)和持有藥品。在前些年大量的“海歸”人員在全國(guó)各生物或創(chuàng)新園區(qū)從事研發(fā)，其研發(fā)成果逐步接近產(chǎn)業(yè)化之際，推行藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，毫無(wú)疑問(wèn)，解決了“海歸”科學(xué)家們或者投資辦藥企才能持有品種或者只能轉(zhuǎn)讓技術(shù)于他人的“困惑”，“海歸”科學(xué)家們通過(guò)合同，借助于現(xiàn)有的藥品生產(chǎn)資源來(lái)滿(mǎn)足生產(chǎn)需要，將新藥快速推向市場(chǎng)，即造?；颊?，也獲得投資回報(bào)，這無(wú)疑對(duì)調(diào)動(dòng)科研機(jī)構(gòu)和科研人員創(chuàng)新積極性有正向激勵(lì)作用，同時(shí)也有利于產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和資源優(yōu)化配置，抑制低水平重復(fù)投資和建設(shè)。

表2 創(chuàng)新藥物注冊(cè)審評(píng)審批改革前后對(duì)比

表3 創(chuàng)新藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)改革前后對(duì)比

據(jù)調(diào)查，自2016年上市許可持有人試點(diǎn)開(kāi)始至2017年12月，各試點(diǎn)省市共受理試點(diǎn)品種各類(lèi)申請(qǐng)共計(jì)561件。在此制度下，專(zhuān)業(yè)化、社會(huì)化分工協(xié)作會(huì)加劇，一些制藥企業(yè)會(huì)轉(zhuǎn)化為單純的藥品加工企業(yè)，通過(guò)合同為MAH代工，這些企業(yè)可以在紛繁變化的政策環(huán)境中，不受市場(chǎng)格局變化、采購(gòu)政策變化、醫(yī)保支付政策的變化等的影響，保持平靜的心態(tài)，專(zhuān)心專(zhuān)業(yè)做好藥品生產(chǎn)質(zhì)量，毫無(wú)疑問(wèn)這將有利于藥品質(zhì)量提升和保障。

原輔料與藥包材關(guān)聯(lián)性審批。以往對(duì)原料藥、藥用輔料和包裝材料進(jìn)行單獨(dú)的審評(píng)審批，發(fā)放原料藥批準(zhǔn)文號(hào)，改為在審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批，即實(shí)行關(guān)聯(lián)性審批，不再單獨(dú)核發(fā)批準(zhǔn)證明文件。其主要目的是，在審評(píng)中結(jié)合藥品本身特性，對(duì)原輔料、藥包材進(jìn)行一并審評(píng)，實(shí)現(xiàn)以藥品本身為核心的原輔料質(zhì)量管理體系，要求上市許可持有人建立嚴(yán)格的供應(yīng)商管理與責(zé)任追溯機(jī)制，促進(jìn)監(jiān)管理念從分段式監(jiān)管向以持有人擔(dān)全責(zé)、以產(chǎn)品為主線(xiàn)的全生命周期監(jiān)管轉(zhuǎn)變。

2.趨勢(shì)與展望

加快創(chuàng)新藥物上市進(jìn)程。長(zhǎng)期以來(lái)，創(chuàng)新藥物注冊(cè)審評(píng)審批時(shí)間較長(zhǎng)、注冊(cè)申請(qǐng)積壓等成為阻礙我國(guó)創(chuàng)新藥物進(jìn)入市場(chǎng)、滿(mǎn)足臨床需求的重要因素。特殊審評(píng)制度的建立、關(guān)聯(lián)性審批等審評(píng)審批程序的簡(jiǎn)化以及審評(píng)審批質(zhì)量控制體系的健全，將極大加快創(chuàng)新藥物的上市進(jìn)程，更好的滿(mǎn)足臨床需求。

吸引更多的創(chuàng)新藥物在中國(guó)上市。良好的審評(píng)審批政策環(huán)境是吸引創(chuàng)新藥物上市的有利條件，例如，在2001～2010年這十年間，全球總共上市新藥311個(gè)，其中有154個(gè)是在美國(guó)首發(fā)上市的，而選擇在在美國(guó)首發(fā)上市的154個(gè)創(chuàng)新藥中，近三分之一的創(chuàng)新藥的研發(fā)主體并非美國(guó)本土制藥企業(yè)，這與美國(guó)良好的審評(píng)審批政策密切相關(guān)。因此，隨著我國(guó)藥品審評(píng)審批制度不斷完善，或?qū)⑽嗟娜蛐滤幤愤x擇在我國(guó)首發(fā)上市。

創(chuàng)新藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)

1.政策改革

為激發(fā)創(chuàng)新積極性，促進(jìn)創(chuàng)新藥物發(fā)展，《創(chuàng)新意見(jiàn)》明確嘗試建立我國(guó)的專(zhuān)利期補(bǔ)償制度、數(shù)據(jù)保護(hù)制度等組合配套制度。延長(zhǎng)專(zhuān)利保護(hù)期意味著藥品的市場(chǎng)獨(dú)占期（效益期）大大增長(zhǎng)，投資回報(bào)率將顯著提高；數(shù)據(jù)保護(hù)制度的明確，將進(jìn)一步激發(fā)創(chuàng)新積極性。（見(jiàn)表3）

專(zhuān)利期補(bǔ)償制度?！秳?chuàng)新意見(jiàn)》首次以正式文件的方式提出藥品專(zhuān)利期限補(bǔ)償制度試點(diǎn)，旨在有條件地延長(zhǎng)原研藥基于專(zhuān)利獨(dú)占權(quán)的回報(bào)期，從另一個(gè)層面上激勵(lì)新藥研發(fā)。未來(lái)，將進(jìn)一步明確專(zhuān)利期限補(bǔ)償?shù)木唧w規(guī)定如何落地，創(chuàng)新藥企業(yè)和仿制藥企業(yè)都應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)法律動(dòng)態(tài)，及時(shí)調(diào)整企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略。誠(chéng)然，目前情形下在我國(guó)建立專(zhuān)利鏈接和專(zhuān)利期補(bǔ)償制度，業(yè)內(nèi)有不同觀(guān)點(diǎn)和呼聲，難免有擔(dān)憂(yōu)和反對(duì)聲。之所以如此，是因?yàn)樵挟a(chǎn)品的“超國(guó)民待遇問(wèn)題”和對(duì)本土創(chuàng)新能力的不信賴(lài)。事實(shí)上，在對(duì)專(zhuān)利期進(jìn)行補(bǔ)償時(shí)，一定基于實(shí)施了專(zhuān)利鏈接制度的前提下，也一定要通過(guò)制度的實(shí)施在我國(guó)形成真正的專(zhuān)利懸崖。

數(shù)據(jù)保護(hù)制度。一直以來(lái)我國(guó)對(duì)創(chuàng)新藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)的力度相比于發(fā)達(dá)國(guó)家總體趨弱，以往只是在《藥品管理法實(shí)施條例》中有所提及，無(wú)具體操作內(nèi)容，此次《創(chuàng)新意見(jiàn)》首次在保護(hù)范圍、時(shí)間、條件等方面做出了突破。改革意見(jiàn)將試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)的對(duì)象范圍從原來(lái)僅有的“含有新型化學(xué)成分的藥品”擴(kuò)展到“創(chuàng)新藥、罕見(jiàn)病用藥、兒童專(zhuān)用藥、創(chuàng)新治療用生物制品以及挑戰(zhàn)專(zhuān)利成功藥品”等具體藥品品種，其主要目的在于希望通過(guò)數(shù)據(jù)保護(hù)期的延長(zhǎng)激勵(lì)罕見(jiàn)病用藥、兒童專(zhuān)用藥、治療用生物制品等的創(chuàng)新研發(fā)，促進(jìn)臨床可及性。

2.趨勢(shì)與展望

進(jìn)一步激發(fā)創(chuàng)新積極性。專(zhuān)利期限的延長(zhǎng)意味著藥品市場(chǎng)回報(bào)期限的延長(zhǎng)，這一措施將極大激發(fā)醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新的積極性。眾所周知，專(zhuān)利期限補(bǔ)償制度在美、歐、日等發(fā)達(dá)國(guó)家實(shí)施以后，對(duì)醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新積極性起到很好的激勵(lì)作用。未來(lái)，我國(guó)的專(zhuān)利期限補(bǔ)償制度試點(diǎn)可能會(huì)參考美、歐、日等的相應(yīng)制度進(jìn)行設(shè)計(jì)，可能在具體的時(shí)間、計(jì)算方法以及補(bǔ)償?shù)膶?zhuān)利對(duì)象等更細(xì)層面上有所不同。

更好地滿(mǎn)足臨床用藥需求。數(shù)據(jù)保護(hù)制度的實(shí)施，可以更好地保護(hù)創(chuàng)新藥物的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，防止其他醫(yī)藥企業(yè)通過(guò)“搭便車(chē)”的方式使創(chuàng)新企業(yè)的利益受損，因此，這一保障措施將對(duì)部分臨床急需藥品的創(chuàng)新研發(fā)起到重要的激勵(lì)作用，能夠更好的滿(mǎn)足臨床需求，同時(shí)進(jìn)一步推動(dòng)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

2017年是醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展史上具有里程碑意義的一年，尤其是《創(chuàng)新意見(jiàn)》的出臺(tái)，預(yù)示著我國(guó)新藥研發(fā)將進(jìn)入快速發(fā)展的嶄新時(shí)代。但是相關(guān)配套政策的協(xié)同和實(shí)施，如新藥研發(fā)的專(zhuān)項(xiàng)基金、融資政策、風(fēng)險(xiǎn)投資政策、市場(chǎng)準(zhǔn)入政策（采購(gòu)、支付）、市場(chǎng)流通政策、知識(shí)產(chǎn)權(quán)政策、稅收政策等，尤其是政策的生態(tài)環(huán)境的構(gòu)建，將會(huì)起到至關(guān)重要的作用。相信未來(lái)我國(guó)還將以更開(kāi)放的姿態(tài)去擁抱創(chuàng)新，在提升本土創(chuàng)新能力與水平的同時(shí)，吸引國(guó)際創(chuàng)新成果落地國(guó)內(nèi)，進(jìn)一步提高患者用藥臨床可及性，保障公眾用藥需求。