阿帕替尼導(dǎo)致可逆性后部腦病綜合征1例

王玉，吳建維，趙性泉

作者單位

100070 北京

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院血管神經(jīng)病學(xué)科

1 病例介紹

患者女性，56歲，主因“頭痛伴間斷性抽搐6 d”以癥狀性癲癇于2016年8月26日收入血管神經(jīng)病學(xué)病區(qū)?；颊哂? d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛、視物模糊，繼而出現(xiàn)意識(shí)喪失、四肢抽搐、雙眼上翻、口角向右歪斜，持續(xù)5 min后癥狀緩解，予鎮(zhèn)靜對(duì)癥治療，期間抽搐發(fā)作6次。后患者無(wú)抽搐發(fā)作，但頭痛持續(xù)不緩解，遂收入院治療。

既往史：否認(rèn)高血壓病史；有子宮內(nèi)膜癌病史8年，于2008年行子宮擴(kuò)大范圍切除，并行術(shù)后放療；2015年子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)，并于10月行腹膜后壁腫瘤姑息切除術(shù)，2016年7月發(fā)現(xiàn)腫瘤腎臟、膀胱、肝臟、甲狀腺轉(zhuǎn)移。患者規(guī)律服用甲地孕酮8年，在此次發(fā)病7 d前開始加用阿帕替尼口服，劑量為850 mg，qd。

入院查體：血壓130/70 mm Hg，心率70次/分。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清語(yǔ)利，定向力、計(jì)算力、記憶力正常。顱神經(jīng)查體未見異常。雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，四肢肌張力正常。左側(cè)指鼻實(shí)驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛實(shí)驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陰性。深淺感覺(jué)正常，腱反射正常，病理反射陰性，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）平掃（2016-08-21）：左側(cè)額葉缺血灶可能。頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃+增強(qiáng)（2016-08-22）：上矢狀竇異常信號(hào)，考慮血栓形成，伴雙側(cè)大腦皮層下缺血改變；雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腦梗死可能。正電子發(fā)射斷層掃描（position emission tomography，PET）：子宮內(nèi)膜癌術(shù)后復(fù)發(fā)。

診療經(jīng)過(guò)：患者在發(fā)病后第2天進(jìn)行了首次頭顱MRI檢查，T2及T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列可見雙側(cè)額、頂、顳、枕葉白質(zhì)異常信號(hào)，增強(qiáng)無(wú)強(qiáng)化；同時(shí)病變累及基底節(jié)、杏仁核、海馬、丘腦、小腦和腦室旁結(jié)構(gòu)，但主要分布在后部白質(zhì)區(qū)域（圖1）。

入院診斷：

癥狀性癲癇病因待查

可逆性后部腦病綜合征？

子宮內(nèi)膜癌術(shù)后

診療經(jīng)過(guò)：患者入院后初步診斷為癥狀性癲癇病因待查，可逆性后部腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）可能性大，高血壓、靜脈竇血栓形成和腦膜癌病待除外。為進(jìn)行病因診斷，建議患者行腰穿檢查，但患者家屬表示拒絕并在知情同意書上簽字。其他無(wú)創(chuàng)檢查在住院期間分步進(jìn)行?；颊叻裾J(rèn)高血壓病史，入院后每日監(jiān)測(cè)血壓2次，血壓波動(dòng)在正常范圍內(nèi)?；颊呒痹\血壓為170/98 mm Hg，考慮為應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的血壓短暫升高，不足以引起PRES?；颊哂?jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）和計(jì)算機(jī)斷層掃描靜脈造影（computed tomography venography，CTV）均未見異常（圖2），因此可排除靜脈竇血栓形成。

發(fā)病2周后患者復(fù)查MR（I圖3），距首次MRI檢查相距12 d，影像顯示T2及T2FLAIR序列的高信號(hào)消失，同樣增強(qiáng)無(wú)強(qiáng)化。因此盡管住院期間未行腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查，顱內(nèi)的多發(fā)病灶已消失，腦膜無(wú)強(qiáng)化的特點(diǎn)不支持腦膜癌病?；颊咴诔鲈呵? d完善了腦電圖檢查，結(jié)果顯示大致正常。在停用阿帕替尼后，患者癥狀逐漸改善。因此考慮是由于靶向藥物阿帕替尼對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致自主神經(jīng)不足以調(diào)控灌注壓，血管通透性改變，出現(xiàn)血管源性水腫?；颊呶丛俜冒⑴撂婺?，并于2016年9月12日出院。

出院診斷

可逆性后部腦病綜合征

癥狀性癲癇

子宮內(nèi)膜癌術(shù)后

圖1 患者首次MRI影像

2 討論

PRES在1996年由Hinchey[1]首次報(bào)道，是一組多病因引起的以神經(jīng)系統(tǒng)異常為主要表現(xiàn)的綜合征，以頭痛、迅速進(jìn)展的顱高壓癥狀、癇性發(fā)作、視覺(jué)障礙、精神異常為主要的臨床表現(xiàn)，影像學(xué)主要表現(xiàn)為可逆性大腦后部白質(zhì)損害，如果不能及時(shí)識(shí)別，可能進(jìn)展為腦梗死甚至?xí)?dǎo)致死亡。多種病因可導(dǎo)致PRES的發(fā)生，常見的病因有高血壓、子癇、腎功能衰竭、自身免疫性疾病、細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制劑和靶向藥物。國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的靶向藥物如貝伐單抗、西地尼布、舒尼替尼、帕唑帕尼、硼替佐米、利妥昔單抗、維羅非尼、曲妥珠單抗、瑞戈非尼均可以導(dǎo)致PRES，但對(duì)于阿帕替尼（apatinib）尚未有相關(guān)報(bào)道[2-10]。

圖2 CTA和CTV檢查影像

圖3 發(fā)病后2周復(fù)查頭顱MRI影像

阿帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)，可改善晚期實(shí)體腫瘤的預(yù)后，已被廣泛用于晚期胃癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等晚期實(shí)體腫瘤患者[11]。在抗腫瘤血管生產(chǎn)的靶向治療方法中，PRES是少見的副作用。本患者住院后通過(guò)影像學(xué)檢查和臨床危險(xiǎn)因素的排查，排除腦部動(dòng)脈和靜脈病變、血管危險(xiǎn)因素等原因?qū)е碌腜RES，同時(shí)，患者是在服用靶向藥物特殊情況下的特征臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變，停用藥物后1～2周內(nèi)癥狀、體征消失，復(fù)查神經(jīng)影像學(xué)恢復(fù)正常，因此考慮本例患者為阿帕替尼所致PRES。本個(gè)案是臨床上第1例阿帕替尼導(dǎo)致PRES的病例，此前未有報(bào)道。幸運(yùn)的是，在經(jīng)過(guò)幾周的正確診治后，患者癥狀明顯緩解。概括起來(lái)，PRES在及時(shí)恰當(dāng)?shù)脑\治后通常是可逆的。神經(jīng)內(nèi)科和腫瘤科醫(yī)師應(yīng)該增強(qiáng)意識(shí)，一旦懷疑或確立診斷后應(yīng)積極尋找病因并正確診治。