神經(jīng)病理痛是臨床中一種常見(jiàn)的難治性慢性疾病。其病因之一是神經(jīng)部分損傷后，未完全被降解的受損神經(jīng)軸突阻礙了軸突新生，同時(shí)，又繼續(xù)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)送“疼痛信號(hào)”，進(jìn)而導(dǎo)致痛覺(jué)敏化和慢性痛的發(fā)生。本項(xiàng)研究旨在探討自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）通過(guò)對(duì)受損神經(jīng)的降解而緩解疼痛的機(jī)制。方法：①原代培養(yǎng)細(xì)胞：在胚胎期和成熟期DRG神經(jīng)元，探究NK細(xì)胞的活化對(duì)神經(jīng)元軸突的作用；②構(gòu)建模式小鼠：Ncr1編碼表達(dá)在NK細(xì)胞中的受體NKp46。Nrc1icre/wt；rosa26eyfp/wt小鼠（簡(jiǎn)稱NKp46-YFP），NK細(xì)胞標(biāo)記上黃色熒光蛋白(YFP)。Nrc1icre/wt；rosa26dtr/wt小鼠（簡(jiǎn)稱NKp46-DTR），通過(guò)靜脈給予DTx，可以實(shí)現(xiàn)在體敲除表達(dá)NKp46+的NK細(xì)胞。③建立坐骨神經(jīng)部分?jǐn)D壓的慢性痛模型。結(jié)果：①離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：活化的NK細(xì)胞，通過(guò)其膜受體NKG2D，與胚胎期DRG神經(jīng)元表面的RAE1配體結(jié)合，導(dǎo)致胚胎期DRG神經(jīng)元的軸突碎裂和細(xì)胞死亡。由于成熟期DRG神經(jīng)元不表達(dá)RAE1配體，所以NK細(xì)胞對(duì)成熟期DRG神經(jīng)元產(chǎn)生的細(xì)胞毒性小。②在坐骨神經(jīng)部分?jǐn)D壓模型，雖然DRG的Raet1轉(zhuǎn)錄水平增加，但是RAE1蛋白主要集中在坐骨神經(jīng)擠壓處，而非DRG神經(jīng)元。增加的RAE1蛋白引起NKp46-YFP細(xì)胞在損傷纖維局部的募集。③DTx處理的NKp46-DTR小鼠（NK細(xì)胞缺失），坐骨神經(jīng)擠壓損傷后，足跟至腳趾的針刺感覺(jué)出現(xiàn)的早，且范圍大；然而，PBS處理的NKp46-DTR小鼠（NK細(xì)胞功能正常），坐骨神經(jīng)擠壓損傷后，足跟至腳趾的針刺感覺(jué)基本在術(shù)后1周才開(kāi)始恢復(fù)，且與軸突再生的時(shí)間一致，說(shuō)明內(nèi)源性的NK細(xì)胞降低損傷引起的痛敏。④小鼠系統(tǒng)給予IL-2/抗IL-2單克隆抗體復(fù)合物(S4B6)，引起NK細(xì)胞在損傷局部和遠(yuǎn)端富集，可以選擇性地降解部分受損的軸突，降低痛覺(jué)敏感性。說(shuō)明外源性活化的NK細(xì)胞，可以緩解疼痛。綜上所述，通過(guò)活化的NK細(xì)胞特異地清除受損軸突，進(jìn)而促進(jìn)軸突再生，可以緩解慢性疼痛。該發(fā)現(xiàn)提示調(diào)節(jié)NK細(xì)胞功能具有治療神經(jīng)病理痛的潛力，并為研究受損軸突清除的免疫機(jī)制提供了新的視角。