李超，蔡永聰，孫榮昊

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 頭頸外科

在過去三十年中，甲狀腺癌發(fā)病率逐年增加[1-4],在某些國家以及我國的部分地區(qū)已經(jīng)成為女性最為常見的惡性腫瘤。甲狀腺癌現(xiàn)在是韓國最常見的癌癥類型[2-6]，也是美國16至33歲成年人中最常見的癌癥[1, 7]。根據(jù)2018年數(shù)據(jù)，全球甲狀腺癌發(fā)病率為67/10萬，我國每年新增病例達19萬(194 232例)[2]。這當(dāng)中絕大多數(shù)新發(fā)病例為甲狀腺乳頭狀癌，其中約一半腫瘤位于腺內(nèi)，體積小于1cm[1, 8-9]。這也是我們通常說的為甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)。面對該類腫瘤，外科治療是其主要治療手段。然而，外科手術(shù)也會帶來一些手術(shù)并發(fā)癥，比如甲狀旁腺功能低下、喉返神經(jīng)損傷引起的嘶啞、聲帶麻痹、氣管損傷、麻醉事故，切口瘢痕等，這些并發(fā)癥將會影響患者的術(shù)后生活質(zhì)量[10-11]。由于甲狀腺乳頭狀癌因其可治療性和較好的生存率而被稱為“良癌”或者“惰性癌”。特別是PTMC，絕大多數(shù)并不危及患者生命，因此，在過去10年中，已經(jīng)出現(xiàn)了一種替代的管理方法，即“主動監(jiān)測(active surveillance,AS)”，也有研究者稱之為“延遲或延遲手術(shù)”，在監(jiān)視過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤進展就需要積極手術(shù)[12-14]。雖然PTMC一般預(yù)后良好，但0.5%的患者可能死于PTMC[15]，局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率分別為2%～6%和1%～2%[8]。雖然復(fù)發(fā)率相對較低，但仍有一部分PTMC患者分期較晚，相應(yīng)死亡率也有所增加[16-18]，因此，PTMC并不一定就是早期癌，當(dāng)我們面臨PTMC治療時，是選擇積極手術(shù)，還在選擇AS，這是一個重大問題。

1 AS的安全性和可行性

1993年，Akira Miyauchi和他的同事對日本的低風(fēng)險PTMC患者首次以AS代替即刻手術(shù)治療[14]。最初由于很難獲得有力的證據(jù)支持，直到2003年Ito和他的同事才開始執(zhí)行AS的第一次研究實驗。不斷的研究表明，與即刻手術(shù)相比，這種AS或延遲手術(shù)與患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險不相關(guān)，也不會導(dǎo)致死亡率的提高[19-21]。在實施AS過程中，如果發(fā)現(xiàn)任何不良的癥狀或符合手術(shù)的影像學(xué)指征出現(xiàn)，患者將被建議接受手術(shù)。Ito等人開創(chuàng)了對PTMC的AS方法，他們的研究前瞻性地跟蹤了1 465例接受AS的PTMC患者。觀察對象是有良好的腫瘤解剖位置、細胞學(xué)穿刺病理無高危特征、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或隨訪進展跡象的患者。多數(shù)患者腫瘤大小穩(wěn)定，隨訪5年時超聲顯示腫瘤增大率僅為5%。此外，191例患者因腫瘤長大和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行手術(shù)治療，只有1例發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)[13-14,19-20]。在日本，AS實施也得到了很大的推廣，超過50%的低風(fēng)險PTMC使用AS。但是，各醫(yī)療機構(gòu)之間對AS的指征和建議差異很大[21]。Sakai等自1995年以來，已對360名極低風(fēng)險PTMC患者進行了一項前瞻性的AS試驗。AS時間平均為7.4年，期間32例患者腫瘤大小有所增加，5名患者中觀察到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究還發(fā)現(xiàn)弱鈣化和豐富的血管分布是腫瘤增大的危險因素，年齡較小是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)展的預(yù)測因子[22]。Miyauchi等[23]在1993年也開展了一項有關(guān)低危PTMC手術(shù)治療和AS臨床試驗的比較，22年來對2 000多例低風(fēng)險PTMC患者進行了AS，并將立即手術(shù)與AS的結(jié)果進行了比較。 對1 235例患者進行的AS試驗中，有8%的患者在觀察10年后發(fā)現(xiàn)腫瘤增大3 mm或更多，而有3.8%的患者在10年后出現(xiàn)新的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。40歲以下的患者有疾病進展傾向，輕度進展的患者通過手術(shù)成功治療。兩個研究組的患者均未死于該疾病。但是，即刻手術(shù)組的不良事件如暫時性聲帶麻痹以及暫時性和永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率明顯高于AS組(P<0.001,P<0.001)。因此，該文作者強烈建議將AS作為低危PTMC治療的最佳選擇。美國最近也公布了甲狀腺乳頭狀癌實施AS的第一次研究，并且將監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)擴大至1.5厘米，發(fā)現(xiàn)在腫瘤大小在1.5厘米或以下的患者中，AS期間腫瘤的生長速度很低[24]。2015年美國甲狀腺協(xié)會也將AS作為極低風(fēng)險甲狀腺癌患者即時手術(shù)的一種替代方法[25-26]。意大利學(xué)者Molinaro等[27]也認為AS是立即手術(shù)的可行且安全的替代方法，他們的研究發(fā)現(xiàn)僅3%的PTMC在隨訪期間顯示出疾病進展，并且重要的是在手術(shù)干預(yù)后顯示出優(yōu)異的療效。

因此，基于目前很多的研究已經(jīng)證明，AS這種替代方法是一種安全且危害較小的替代方案，適用于恰當(dāng)評估后的低風(fēng)險PTMC患者，對于低風(fēng)險的PTMC實施AS是安全可行的[13-14,19-28]。

2 AS實施的困難性

大量的研究表明，對于低風(fēng)險的PTMC實施AS是安全有效的，其實，早在2015年美國甲狀腺協(xié)會的指導(dǎo)方針即承認，AS是極低風(fēng)險甲狀腺癌患者即時手術(shù)的一種替代方法[25-26]。然而在實踐中，AS的實施并沒有很好地實現(xiàn)，因為大多數(shù)PTMC患者都接受了甲狀腺手術(shù)[25]。特別是很多年輕女性患者，她們擔(dān)心AS期間會影響生育，同時也擔(dān)心懷孕期間會不會導(dǎo)致腫瘤的進展或轉(zhuǎn)移等。Ito等[19]研究數(shù)據(jù)顯示年輕和懷孕可能是甲狀腺癌進展的危險因素，但是他們認為這些患者也可以是AS的候選對象，因為所有研究顯示腫瘤進展的患者都成功地接受了手術(shù)，沒有一例死于PTMC。當(dāng)然，目前也有研究表明，近期妊娠與分化型甲狀腺癌的高危病理特征無關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)為那些擔(dān)心懷孕可能刺激甲狀腺癌生長的患者減輕了憂慮[29]。其次，有研究表明伴有甲狀腺癌病史的婦女與無甲狀腺癌病史的婦女懷孕后，其妊娠結(jié)果和后代的生長發(fā)育是相同的[30]。對于妊娠期間診斷為甲狀腺癌的患者，目前研究未觀察到與甲狀腺乳頭狀癌進展相關(guān)的臨床改變，認為延遲甲狀腺手術(shù)及配合積極監(jiān)測是治療妊娠期PTMC的合適方法[31]。但是，對于沒有醫(yī)學(xué)背景的普通患者而言，她們的擔(dān)心非常有道理。當(dāng)患者診斷出甲狀腺癌時，即使是低風(fēng)險的微小乳頭狀癌，也會給患者帶來嚴重的心理創(chuàng)傷。盡管臨床醫(yī)生強調(diào)其樂觀的結(jié)果，希望患者得到安慰，但疾病本身及“癌”字無意中已經(jīng)對患者的生活構(gòu)成影響[32-33]，所以更多的患者選擇即刻手術(shù)代替AS。

臨床工作實施AS的另一困難是如何評估PTMC風(fēng)險分層，如何甄別出低風(fēng)險的PTMC也是外科醫(yī)生面臨的重大難題。發(fā)現(xiàn)一種可以確定甲狀腺腫瘤是否進展的良好預(yù)測因子是至關(guān)重要的。不幸的是，迄今沒有發(fā)現(xiàn)這種預(yù)測因子。在實施AS期間，從最初的診斷到后來的隨訪，主要基于超聲和細針穿刺細胞學(xué)病理(fine-needle aspiration biopsy,FNAB)，但是這與腫瘤組織病理學(xué)診斷這一金標(biāo)準(zhǔn)相比較時，超聲和FNAB的精準(zhǔn)度受到嚴重限制，同時，仍有一些FNAB診斷結(jié)果被認為是“不確定”或“灰色地帶”。這就超出了目前基于惡性腫瘤組織病理學(xué)的腫瘤管理原則[24,34-35]。也有研究發(fā)現(xiàn),基因檢測和分子生物學(xué)檢查不僅能提高灰?guī)У脑\斷準(zhǔn)確率，而且能更好地支持甲狀腺癌的個性化治療[36]。它們可以為疾病治療提供大量的靶標(biāo)，例如BRAF、TERT和RAS、RET/PCT、PAX8/PPARγ重排等生物標(biāo)記物，根據(jù)其對腫瘤診斷和預(yù)后的預(yù)測作用，可能有助于對PTMC患者進行更精確的評估和治療[37-39]。在組織病理學(xué)并不容易獲得時，F(xiàn)NAB和超聲可能是目前在沒有組織病理學(xué)的情況下篩查PTMC患者的良好選擇[35]，因此，對PTMC患者實施AS，我們需要發(fā)現(xiàn)更好的診斷工具來區(qū)分惰性的癌癥和臨床進展的癌癥。

其次，AS對每一位外科醫(yī)生都是一種挑戰(zhàn)，并不是所有外科醫(yī)生都對AS抱有積極態(tài)度。有研究發(fā)現(xiàn)，AS在實踐中的有限實施可能反映出臨床醫(yī)生對AS價值的懷疑，他們對AS實施指導(dǎo)方針的信任有限，或認為缺乏足夠的證據(jù)來指導(dǎo)如何選擇合適的患者實施AS。此外，臨床醫(yī)生還可能面臨另外一種困難，就是和患者溝通，如何比較各種治療的好處和缺點，如何減少患者因癌癥的恐懼而對治療選擇的不確定性。也有針對PTMC患者的定性研究表明，外科醫(yī)生選擇手術(shù)是因為他們并沒有意識到AS的潛在價值；臨床醫(yī)生與病人溝通不足可能是繼續(xù)使用甲狀腺手術(shù)作為PTMC治療的另一原因[40]。為此，Brito等[41]利用一種談話輔助工具幫助醫(yī)生和患者溝通交流，以促進臨床醫(yī)生和患者之間的對話，表達無論是AS或手術(shù)，均可作為患者疾病可用的管理選擇。對該工具的測試表明，它的使用可以讓更多的PTMC患者接受AS。

3 AS實施的風(fēng)險性

雖然PTMC一般預(yù)后良好，腫瘤進展也相對罕見，長期隨訪期間不存在遠處轉(zhuǎn)移或疾病特異性死亡，在AS期間接受延遲手術(shù)的患者通常具有良好的預(yù)后[35]。但仍有研究報道，有0.5%的患者可能死于PTMC[15]。局部復(fù)發(fā)率和遠距離復(fù)發(fā)率分別為2%～6%和1%～2%[8]。甲狀腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和很多因素相關(guān)，這就為AS的實施帶來一定的未知風(fēng)險。Yu等[42]指出，年齡超過45歲、男性、少數(shù)民族、甲狀腺包膜侵犯、淋巴結(jié)陽性和遠處轉(zhuǎn)移與PTMC患者的總體生存率有關(guān)。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，腫瘤位置、包膜腺外侵犯、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)大小等也和轉(zhuǎn)移有關(guān)[43-44]。同時,在實施AS的過程中也需要檢測患者其他水平，例如射線暴露、肥胖等方面。有薈萃分析結(jié)果表明，輻射暴露與甲狀腺癌風(fēng)險的增加相關(guān)。因此，在實施AS期間，檢查過程中應(yīng)盡量減少對甲狀腺的輻射暴露[45]。還有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)，肥胖本身是甲狀腺癌的獨立危險因素[46]。因此對肥胖患者實施AS也需要更加謹慎。為此，對PTMC患者實施AS也有一定的風(fēng)險性，實施過程中不僅要考慮腫瘤的特性，也要考慮患者的工作、年齡、體重、心理因素等，需更加謹慎執(zhí)行。

4 AS實施的優(yōu)勢

前文已經(jīng)綜述了AS在低風(fēng)險PTMC管理中的安全性和可行性，腫瘤進展相對較少，長期隨訪中未見遠處轉(zhuǎn)移或疾病相關(guān)性死亡，即使是延期手術(shù)的患者預(yù)后一般也比較良好。AS的重大優(yōu)勢就是降低了PTMC的潛在過度治療，顯著減輕了患者和社會的經(jīng)濟負擔(dān)。同時也可以避免手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，如喉返神經(jīng)損傷引起的甲狀旁腺功能減退、聲音嘶啞、聲帶麻痹、氣管內(nèi)膜插管損傷、麻醉意外等[12,19,35]。

5 PTMC的外科治療

目前，手術(shù)治療是甲狀腺癌主要的有效治療手段。但是，外科手術(shù)也會帶來一些手術(shù)并發(fā)癥，比如甲狀旁腺功能低下和喉返神經(jīng)損傷引起的嘶啞、聲帶麻痹、氣管內(nèi)膜插管損傷、麻醉意外，切口瘢痕等，這些并發(fā)癥將會影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量[10-11]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，除傳統(tǒng)開放式手術(shù)方式不斷改進外，腔鏡手術(shù)與機器人手術(shù)也相繼問世并應(yīng)用于臨床，同時可采用術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測儀等減少對喉返神經(jīng)的損傷[47-50]。同時，手術(shù)會不可避免地在患者頸部遺留可見的疤痕，有疤痕體質(zhì)的患者術(shù)后疤痕會更加明顯，嚴重影響患者容貌及身心健康。因此，在保證腫瘤根治的前提下，越來越多的臨床醫(yī)生傾向于開展腔鏡甲狀腺手術(shù)，無論是經(jīng)口、經(jīng)腋還是經(jīng)乳暈入路，目前有關(guān)證據(jù)也證實了腔鏡輔助甲狀腺切除的安全性及有效性[50]。

綜上所述，隨著甲狀腺癌發(fā)病率和檢出率的增加及疾病年輕化，有關(guān)PTMC的治療和管理也有更多的爭論，尤其面對對外貌要求較高的女性患者時，頭頸外科醫(yī)生在腫瘤根治的前提下，也需要同時關(guān)注患者生理兼顧心理微創(chuàng)的需求。當(dāng)然，在選擇傳統(tǒng)經(jīng)頸部手術(shù)的同時，也可選擇美容效果更佳的腔鏡輔助的甲狀腺外科治療。其次，目前證據(jù)證明在低風(fēng)險的PTMC群體中，AS可能是一種有希望的替代策略。無論選擇外科手術(shù)還是AS，主要取決于對腫瘤的多方面評估，還有患者的年齡、性別、工作性質(zhì)、體重等，當(dāng)然患者自己的選擇也是非常重要的。在未來，隨著更多甲狀腺腫瘤預(yù)測因子的發(fā)現(xiàn)，甄別出PTMC的不同危險分層，則可以選擇最適合PTMC患者的個體化治療方案，從而使更多的PTMC患者從中獲益。