轉(zhuǎn)化生長因子β信號在骨關(guān)節(jié)炎中的作用*

張立智 衛(wèi)禛 張世民

（同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院骨科，上海 200090）

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis,OA）是一種以軟骨和軟骨下骨進行性退變?yōu)樘卣?，波及整個關(guān)節(jié)的疾病[1,2]。目前對OA病變及進展的機制認(rèn)識不足，也無有效的方法阻止OA 疾病的進展。我們前期的調(diào)查研究顯示，轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β,TGF-β）超家族分子在軟骨的發(fā)生、生長板的發(fā)育、關(guān)節(jié)的形成及關(guān)節(jié)軟骨維持的各個階段都發(fā)揮了重要作用[3]。然而，在OA中，TGF-β信號機制和功能發(fā)生了改變，它們不僅參與OA軟骨下骨和軟骨的細胞表型和分子功能失衡、細胞外基質(zhì)合成的破壞、軟骨下骨重塑，還參與滑膜炎癥和免疫改變，促進OA 的發(fā)生和進展[4]。因此，本文對TGF-β 在OA 病變中的作用和機制進行綜述，以期為OA的研究和治療提供新的方法和思路。

1 TGF-β的表達及作用

TGF-β 蛋白家族有35 位以上的成員，廣泛表達于軟骨、骨骼和滑膜組織。在哺乳動物組織中主要存在三種：TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。盡管它們具有高度的同源性，但其組織特異性的表達存在差異。在對基因敲除小鼠的研究中，3種基因參與的表型表達可能并沒有重疊。敲除TGF-β1，多會誘發(fā)造血功能障礙及胚胎發(fā)生階段內(nèi)皮分化障礙，導(dǎo)致小鼠早期死亡[5]；另外，TGF-β1缺陷鼠會出現(xiàn)消耗綜合征和廣泛自身免疫性炎癥。TGF-β2 缺陷會導(dǎo)致多方面的發(fā)育缺陷,如顱面、四肢、脊柱、眼睛、肺、內(nèi)耳和泌尿生殖異常。TGF-β3 基因敲除小鼠則會發(fā)生腭裂。

健康的關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中包含大量TGF-β及其亞型（高達300 ng/g），多以潛伏的形式存在；主要形式為TGF-β1（60%～85%）[6]。Fava 等[7]對關(guān)節(jié)疾病患者關(guān)節(jié)液進行研究發(fā)現(xiàn)，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、OA、痛風(fēng)患者中，TGF-β 表達水平分別為10、4、8 ng/ml，而在股骨頭壞死患者滑液中并沒有檢測到TGF-β。有研究顯示，膝OA患者的血清中，TGF-β1表達水平明顯高于對照組（t=11.37，P＜0.01)，血清TGF-β1 水平和影像學(xué)K-L 評分及膝關(guān)節(jié)病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。TGF-β1 信號在OA 發(fā)生、發(fā)展中的作用值得進一步研究[8]。

2 TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

TGF-β作為前體蛋白需要先與受體結(jié)合而激活，其信號通過跨膜絲氨酸/蘇氨酸受體，即所謂的Ⅰ型、Ⅱ型受體和配體蛋白。TGF-β配體與一個Ⅱ型受體二聚體結(jié)合，該Ⅱ型受體二聚體招募一個Ⅰ型受體二聚體，并與配體形成異源四聚體復(fù)合物。Ⅰ型受體也稱為激活素受體樣激酶（activin receptor-like kinases,ALKs），通過受體調(diào)控(R)-Smad蛋白C-末端磷酸化啟動細胞內(nèi)信號通路。標(biāo)準(zhǔn)TGF-βⅠ型受體是ALK5，ALK1 是另一TGF-β 受體。ALK5 激活可刺激Smad2和Smad3 磷酸化，而ALK1 可激活Smad1/5/8 通路。Smad2/3 和Smad1/5/8 通路的激活對基因表達有不同的影響，并有規(guī)律地相互拮抗。磷酸化的R-Smads與Smad4 形成多聚體，該復(fù)合物被轉(zhuǎn)運到細胞核，進而與增強子和抑制子一起調(diào)控基因表達。

實驗證明，在許多類型的細胞中，TGF-β暴露濃度與信號通路傳導(dǎo)方向有關(guān)。在人成纖維細胞中低濃度TGF-β（≤1 ng/ml）激活Smad2/3 通路，而高濃度（＞5 ng/ml）主要刺激Smad1/5/8通路。相關(guān)研究還顯示，TGF-β能通過依賴ALK5-Smad2/3的方式誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子（nerve growth factor,NGF）表達，這可能是非炎性疼痛的來源[9]。TGF-β/ALK5信號通路還可通過PKA-CREB信號途徑，上調(diào)PRG4的表達來維持關(guān)節(jié)軟骨的穩(wěn)態(tài)[10]。

OA時，TGF-β信號還存在下游靶基因如Runx2、Mmp13 和Adamts5 等通路[11,12]，促進軟骨退變。Wnt/β-catenin 的活化（如WISP-1,LRP5,β-catenin）不僅產(chǎn)生了促分解因子（如MMP和aggrecanase）促進軟骨的破壞，也和OA 中骨的改變和礦化程度降低相關(guān)。研究顯示MMP 和骨礦化程度又同TGF-β 信號直接相關(guān)。NF-κB 也直接參與了同TGFβ 有關(guān)的炎性介質(zhì)IL-6等的表達。這些信號通路與TGF-β信號之間的相互作用需要進一步探討。由于TGF-β的不同活化程度和表達水平，TGF-β作用的細胞及受體不同，可能激活下游細胞信號也存在不同，其具體作用機制仍需進一步研究。

3 TGF-β在OA軟骨中的作用

關(guān)節(jié)軟骨主要由細胞外基質(zhì)和較少的（5%）軟骨細胞組成，細胞外基質(zhì)由膠原纖維和蛋白多糖組成。Ⅱ型膠原是主要的膠原纖維，聚糖白多糖是關(guān)節(jié)軟骨中主要的蛋白多糖成分。Ⅱ型膠原蛋白和聚糖白多糖水平的下降與關(guān)節(jié)軟骨退變緊密相關(guān)。TGF-β 在維護軟骨的修復(fù)和完整性中起著重要作用。將TGF-β注入鼠體內(nèi)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨蛋白多糖合成增加。抑制內(nèi)源性TGF-β 導(dǎo)致軟骨退變和OA 的發(fā)生、發(fā)展。在關(guān)節(jié)軟骨中敲除TGF-β 信號Ⅱ型受體（TGFβRⅡ），或特異性敲除ALK5，也導(dǎo)致鼠關(guān)節(jié)出現(xiàn)進展性的類OA表型[10,13]。

TGF-β 信號與軟骨細胞的末端分化及OA 的發(fā)生和發(fā)展緊密相關(guān)。利用Col2-CreER 轉(zhuǎn)基因小鼠，在軟骨細胞內(nèi)特異性敲除TGFβRⅡ基因，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細胞Runx2、Mmp13、Adamts5 和Col10 表達上調(diào)。小鼠3 個月時關(guān)節(jié)軟骨退化，肥大軟骨細胞增多，骨贅形成，軟骨下骨量增加。在6個月大時，整個關(guān)節(jié)軟骨丟失，廣泛骨贅形成，軟骨下骨量顯著增加[13]。TGFβRⅡCol2ER小鼠中敲除Mmp13基因，在3個月和6 個月內(nèi)，OA 病理變化都有減輕。而在TGFβRⅡCol2ER 小鼠中敲除Adamts5基因時，僅在3個月內(nèi)，能觀察到OA病變減輕。應(yīng)用MMP-13抑制劑CL82198（10 mg/kg）治療TGFβRⅡCol2ER 小鼠，3月齡時能減慢TGFβRⅡCol2ER 小鼠OA 進展[13]。這與敲除Mmp13基因能降低關(guān)節(jié)軟骨退變的研究結(jié)果相一致[14,15]。在OA 的發(fā)生和發(fā)展中，Mmp13和Ad?amts5可能是TGF-β信號重要的下游靶基因。

TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程在正常個體和OA 個體存在不同。對鼠膝關(guān)節(jié)進行內(nèi)側(cè)半月板切除而誘發(fā)OA，與正常個體比較，580 個與TGF-β 相關(guān)基因中，106個基因存在差異性表達；其中43個基因和軟骨細胞的肥大改變和OA 發(fā)生相關(guān)[16]。人類OA 軟骨中Smurf2 的表達較健康人軟骨中的表達增強[17]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在Col2a1 啟動子控制下的Smurf2 轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出軟骨組織破壞，關(guān)節(jié)軟骨纖維化、裂隙、鈣化，軟骨下骨硬化和骨贅形成。同時關(guān)節(jié)軟骨中還出現(xiàn)了Ⅹ型膠原和MMP-13 的表達增加。Smad3 敲除鼠也發(fā)生類OA 的關(guān)節(jié)退變，以表層軟骨細胞肥大，表達Ⅹ型膠原為特征，進行性丟失關(guān)節(jié)軟骨組織。軟骨中特異性地敲除Alk5 基因，使得促進軟骨細胞合成的因子降低，促進分解的因子增加，軟骨細胞凋亡增加。TGF-β如何調(diào)控下游信號通路以維持軟骨完整性，以及在OA軟骨病變中的重要作用仍需進一步研究。

4 TGF-β在OA軟骨下骨中的作用

軟骨下骨是關(guān)節(jié)的重要組成部分，是關(guān)節(jié)承擔(dān)應(yīng)力負載及運動的主要結(jié)構(gòu)。另外，保持關(guān)節(jié)軟骨完整結(jié)構(gòu)和發(fā)揮關(guān)節(jié)軟骨正常生物學(xué)功能都離不開軟骨下骨的正常結(jié)構(gòu)和骨轉(zhuǎn)換。研究顯示，OA 中軟骨下骨TGF-β信號表達增高[18-20]。膝關(guān)節(jié)OA軟骨下骨成骨細胞中可檢測出TGF-β1 和TGF-β3 亞型mRNA的增加。

TGF-β 在骨骼發(fā)生中起著重要作用。任何TGF-β 亞型基因缺陷的早期胚胎鼠都會發(fā)生死亡；TGF-β2 或TGF-β3 基因缺失則會導(dǎo)致鼠出現(xiàn)骨缺陷，影響前肢、后肢和顱面骨骼。骨骼組織中過表達顯性失活的Ⅱ型TGF-β受體的轉(zhuǎn)基因小鼠會出現(xiàn)進行性的骨骼退變[21]。Zhen 等[22]的研究通過前交叉韌帶切斷術(shù)的OA 模型證實，OA 起始階段即可在軟骨下骨中觀察到TGF-β 活性提高，繼之出現(xiàn)軟骨下骨結(jié)構(gòu)改變和關(guān)節(jié)軟骨組織中蛋白聚糖丟失。

TGF-β 信號在OA 進展中起著至關(guān)重要的作用。首先，骨骼內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持有賴于骨重塑，成骨細胞、骨細胞和破骨細胞共同調(diào)節(jié)軟骨下骨重塑和骨礦鹽代謝。在破骨細胞骨吸收過程中，激活TGF-β誘導(dǎo)巢蛋白（nestin）陽性的骨髓間充質(zhì)干細胞（mes?enchymal stem cells,MSCs）遷移到骨重塑點，分化補充成骨細胞，促進骨形成和血管生成，從而有序地調(diào)節(jié)骨重建過程。OA時，異常的應(yīng)力作用下，骨微環(huán)境發(fā)生改變，破骨細胞的骨吸收與TGF-β誘導(dǎo)的MSCs分化之間的良好時空關(guān)系受到破壞；高濃度的TGFβ1 可招幕MSCs，誘導(dǎo)MSCs 遷移，且TGF-β1 可以誘導(dǎo)MSCs 在軟骨下骨的骨髓腔中聚集成簇狀，使得骨前驅(qū)細胞異常分化成骨細胞，形成類骨質(zhì)島（osteoid islet）[22]，改變了軟骨下板和鈣化軟骨區(qū)的厚度，加重軟骨退變，促進OA進展[22-24]。

其次，骨形成離不開血液循環(huán)為其提供營養(yǎng)物質(zhì)和信號因子[25]。異常血管生成是OA 的病理特征之一。TGF-β可招募巢蛋白陽性的MSCs，并與其相互作用，直接參與新生血管形成；OA時內(nèi)皮祖細胞中TGFβ信號表達增強，不僅可直接促進血管生成，還可通過刺激旁分泌機制，進一步促進血管生成[26-28]。巢蛋白陽性MSCs中敲除TGF-β受體，或應(yīng)用TGF-β抑制劑能夠降低軟骨下骨的血管生成，減緩OA進展[22,29]。

另外，TGF-β在OA中不僅誘導(dǎo)MSCs分化，促進血管生成與類骨島形成，還和礦化程度的降低有關(guān)。Couchourel 等[30]的研究顯示，在OA 的成骨細胞中，TGF-β1 的表達水平是正常成骨細胞的4 倍，TGF-β1 高表達與產(chǎn)生異常的Ⅰ型膠原和COL1α1/COL1α2 比率有關(guān)。相關(guān)研究顯示，OA 患者軟骨下骨Ⅰ型膠原三聚物的組成朝向α1鏈的同型三聚體轉(zhuǎn)變，彈力降低；另外，賴氨酸羥基化作用提高導(dǎo)致了高交聯(lián)，進一步扭曲膠原結(jié)構(gòu)，這是阻礙OA 軟骨下骨礦化及產(chǎn)生類骨基質(zhì)的原因之一[30,31]。此外，TGFβ1表達增高還和OA早期骨髓損傷的病變有關(guān)。

OA時，高濃度的TGF-β從關(guān)節(jié)組織中釋放和激活，誘導(dǎo)MSCs 聚集、遷移，使得軟骨下骨骨量增加，骨板增厚、硬化，骨重塑提高使骨礦化程度減低，改變了軟骨下骨的微結(jié)構(gòu)和應(yīng)力承受能力[32]；TGF-β還可誘導(dǎo)血管生成，新生血管改變軟骨的應(yīng)力結(jié)構(gòu)和生物學(xué)交流，促進OA的發(fā)生和發(fā)展[33]。

5 TGF-β在OA骨贅形成中的作用

骨贅是生長在關(guān)節(jié)邊緣的一種帶有纖維軟骨帽的骨結(jié)構(gòu)。小鼠實驗OA 模型研究表明骨贅來源位于骨-軟骨交界處骨膜層的類骨髓間充質(zhì)干細胞的分化，而非滑膜層細胞[34,35]。骨贅形成過程中，骨贅內(nèi)聚集的前驅(qū)細胞分化為軟骨細胞，經(jīng)過軟骨形成，產(chǎn)生基質(zhì)分子，如Ⅱ型膠原和聚蛋白多糖。伴隨早期軟骨細胞分化，細胞快速增殖，軟骨板增大促進骨贅形成。中心的細胞最后退出細胞周期，開啟肥大分化和軟骨內(nèi)成骨過程，產(chǎn)生Ⅹ型膠原和礦化沉積。終末分化的軟骨細胞最終發(fā)生凋亡，由成骨細胞和破骨細胞取代，形成骨髓和血管生成，使骨贅成為軟骨下骨的一部分。TGF-β 雖然在OA 軟骨中幾乎不表達，但在軟骨下骨中卻表達增加，在實驗小鼠OA模型中，骨贅的外層細胞高表達TGF-β1，TGF-β 信號通路激活[34]。相對于普通的松質(zhì)骨，骨贅內(nèi)可表達更高的TGF-β1（471 pg/ml），骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein,BMP）-2（47.75 pg/ml）和胰島素樣生長因子（insulin like growth factor,IGF）-1（314.5 pg/ml）[36]。由于TGF-β 是誘導(dǎo)間充質(zhì)前驅(qū)細胞向軟骨分化最有效的細胞因子，OA 時高濃度的活化TGF-β可能是通過激活關(guān)節(jié)骨膜組織內(nèi)的前驅(qū)細胞，經(jīng)歷軟骨形成產(chǎn)生新骨而形成骨贅。

在小鼠膝關(guān)節(jié)注射TGF-β 異構(gòu)體，或BMP2 或BMP9都可以導(dǎo)致骨贅形成。注射TGF-β1或高度表達TGF-β1 的腺病毒，誘導(dǎo)的骨贅來自骨膜層細胞，位于軟骨下骨邊緣，該過程中骨贅發(fā)生的位置與自發(fā)性O(shè)A小鼠中的骨贅相似。然而，注射BMP刺激形成的骨贅靠近生長板軟骨。因此，基于骨贅的位置和形成方式，TGF-β誘導(dǎo)形成的骨贅與OA骨贅更相似[34]。抑制TGF-β1 的活性則可以抑制骨贅形成[19]。在OA鼠模型中使用特定TGF-β抑制劑，如關(guān)節(jié)內(nèi)過表達可溶性TGF-β Ⅱ型受體細胞外區(qū)或Smad7，阻斷內(nèi)源TGF-β信號，均能顯著降低OA小鼠的骨贅形成。Blaney Davidson 等[37]的研究顯示，軟骨細胞特異性過表達BMP-2的小鼠并沒有比對照小鼠有更多的骨贅形成；然而，在BMP-2 過表達的小鼠中，當(dāng)誘發(fā)OA（內(nèi)側(cè)半月板模型失穩(wěn)）時，出現(xiàn)了更大量的骨贅形成。這些結(jié)果表明，TGF-β 可能是骨贅形成的主要因素，BMP可增強這一病理改變過程。

6 TGF-β與OA關(guān)節(jié)滑膜纖維化

除了軟骨和軟骨下骨外，滑膜組織在OA發(fā)展中也起著重要作用[38]?；?nèi)壁細胞是滑膜的主要成分，包括巨噬細胞、成纖維細胞和間充質(zhì)干細胞。關(guān)節(jié)軟骨是無血管組織，軟骨下骨和滑膜組織是維持軟骨正常功能的兩大主要營養(yǎng)來源。包括氧和營養(yǎng)物質(zhì)，滑膜液主要來源于滑膜組織的細胞，滑膜液中含有滑膜素lubricin和透明質(zhì)酸。這兩種重要分子由滑膜內(nèi)壁細胞產(chǎn)生，作為潤滑劑，有助于保護和維持關(guān)節(jié)軟骨表面的完整性和功能?；ひ撼藴p少摩擦外，還能在一定程度上清除軟骨細胞代謝產(chǎn)物和關(guān)節(jié)基質(zhì)殘骸[39]。在OA 患者的滑膜液中檢測到TGF-β 活性增高，關(guān)節(jié)滑液中可檢測到高濃度的蛋白酶，有證據(jù)表明TGF-β能被酶解而激活[40]。

TGF-β信號通路在滑膜炎癥和纖維化病變中起著至關(guān)重要的作用。最近的研究指出，相對于正常的成纖維樣滑膜細胞（fibroblast-like synoviocytes,FLS），OA FLS 增殖增加[41]。TGF-β 信號不僅能促進FLS 增殖，還是較強的致纖維化因素，與關(guān)節(jié)僵硬和疼痛緊密相關(guān)。研究顯示，TGF-β 可以作為趨化因子招募成纖維細胞到滑膜組織使其纖維化[35]。除促進滑膜細胞增殖，TGF-β 還破壞了凋亡過程和使細胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致滑膜組織擴張和增生。注射TGF-β 或有TGF-β 活性的腺病毒，都導(dǎo)致了小鼠出現(xiàn)以進展性滑膜增生、成纖維細胞增殖和細胞外基質(zhì)沉積為特點的廣泛滑膜纖維化[42]。相比直接注射TGF-β，注射高表達TGF-β 的腺病毒后纖維化更明顯。這可能與TGF-β不同的活化水平對于不同細胞類型的作用有不同有關(guān)。研究證實，過表達Smad7以阻斷TGF-β 或抑制TGF-β 活性可以抑制滑膜纖維化[43]。此外，當(dāng)鼠成纖維細胞暴露于高水平TGF-β時，滑膜中基因上調(diào)的情況與OA患者基因表達上調(diào)相似[44]。

TGF-β促進纖維化的機制仍不十分清楚。有研究顯示，TGF-β 可通過提高賴氨酸羥化酶表達和吡啶交聯(lián)形成增加而誘導(dǎo)纖維化[45]。體外實驗中，成纖維細胞中纖維化基因的活化主要由ALK5/Smad2/3信號介導(dǎo)。然而，對OA FLS 的研究發(fā)現(xiàn)，高濃度TGFβ 可通過潛在型TGF-β 結(jié)合蛋白（latent TGF-βbinding protein-1,LTBP-1），誘導(dǎo)ALK1 活化和提高Smad1/5/8磷酸化，使Smad1/5/8和Smad2磷酸化比值升高，進而刺激MMP-13表達[41]。因此，ALK1/Smad1/5/8信號在纖維化中的作用仍有待進一步研究。

7 TGF-β和OA關(guān)節(jié)的炎癥

OA長期以來被認(rèn)為是一種軟骨磨損為主的非炎癥性疾病。然而，最近研究顯示，OA的病變波及整個關(guān)節(jié)，滑膜的炎癥和免疫系統(tǒng)在OA的病變中起著重要作用[38]。滑膜炎可以導(dǎo)致OA 的發(fā)生和進展，還和患者的疼痛、功能障礙直接相關(guān)；與類風(fēng)濕性O(shè)A 相比，盡管滑膜炎的模式不同，但炎癥導(dǎo)致病變的方式是相似的[46]。在大鼠膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射TGF-β，關(guān)節(jié)24 h內(nèi)即可出現(xiàn)紅腫，24 h 后TGF-β 誘導(dǎo)滲出主要包括淋巴細胞和中性粒細胞，單核吞噬細胞的浸潤，4 h后可觀察到多形核白細胞為主的浸潤[47]。用TGF-β 中和抗體可阻斷炎性細胞浸潤和組織病理變化。

TGF-β 還可通過誘發(fā)滑膜細胞產(chǎn)生炎癥因子，如IL-1 和TNF-α 等，進一步刺激關(guān)節(jié)軟骨細胞沉積Ⅹ型膠原蛋白，發(fā)生末端肥大[48]。TGF-β 活化激酶1還在TNF-α 誘導(dǎo)細胞外基質(zhì)降解酶（ADAMTS-4、MMP3）和疼痛（COX-2、mPGES-1 和NGF）等相關(guān)分子表達中發(fā)揮著重要作用[49]。TGF-β 除可以吸引炎癥細胞在關(guān)節(jié)處聚集，還有很強的抗炎作用。缺乏TGF-β1 的老鼠會出現(xiàn)嚴(yán)重的自身免疫性疾病的炎癥。在腸道固有層細胞的細胞核，TGF-β 抑制核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear transcription factor,NF)-α誘導(dǎo)的NFκB p65的聚集，抑制NF-κB結(jié)合DNA活性，抑制依賴NF-κB 的基因活化[50]。此外，酵母聚糖誘發(fā)的OA 鼠模型中，注入TGF-β并沒有影響炎癥，但可以活化蛋白多糖，防止蛋白多糖丟失。TGF-β 可吸引炎癥細胞在關(guān)節(jié)處聚集、刺激滑膜增生和纖維，然而，在進行性組織破壞中，TGF-β 最終的作用仍有待進一步研究，這可能也與OA模型的種類、TGF-β或抗TGFβ治療時間有關(guān)。

綜上所述，TGF-β 亞型及其受體廣泛表達于軟骨、骨和滑膜組織。在正常關(guān)節(jié)與OA 關(guān)節(jié)中，TGFβ的作用可能截然不同[43]。在軟骨形成中，TGF-β發(fā)動了MSC 的聚集，聚集后TGF-β 信號進一步刺激軟骨細胞增殖而抑制軟骨細胞肥大和成熟。在這個過程中，TGF-β 信號促進軟骨細胞表達軟骨特異的細胞外基質(zhì)分子（Col2 和Agc1），進而形成軟骨組織。然而，OA 時TGF-β 信號與關(guān)節(jié)軟骨細胞Runx2、Mmp13、Adamts5和Col10表達上調(diào)有關(guān)，促進軟骨退變。TGF-β在軟骨下骨內(nèi)誘導(dǎo)了前驅(qū)細胞分化成成骨細胞，促進成骨細胞晚期成熟，在骨組織中沉積Col1 和骨鈣素兩個主要的細胞外基質(zhì)成分；然而在OA時，TGF-β促進OA骨量提高、類骨質(zhì)島形成和礦化程度的降低，與軟骨下骨重塑、骨硬化、骨贅形成和血管生成等病變有關(guān)。另外，TGF-β 信號不僅誘導(dǎo)了成纖維細胞增殖，促進滑膜組織內(nèi)以Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白積聚為特征的纖維化，還能誘發(fā)滑膜細胞產(chǎn)生炎癥因子，如IL-1和TNF-α等，進一步刺激關(guān)節(jié)軟骨細胞退變。

TGF不僅維持整個關(guān)節(jié)的平衡和穩(wěn)態(tài)，還在骨和軟骨的組織工程構(gòu)建中起重要作用，是治療OA十分有希望的靶點。OA 是整個關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的病變，廣泛地影響軟骨、軟骨下骨和滑膜組織。進一步研究TGF在骨、軟骨和滑膜組織的不同分布和調(diào)節(jié)作用，可能為靶向TGF 治療OA 提供安全部位和新途徑。進一步探索TGF 在這些組織之間的信息交流和相互作用，可能為如何調(diào)控TGF-β的表達來抑制OA進展提供新思路。