軟骨下骨在骨關(guān)節(jié)炎中的病理改變及其機(jī)制

易新，周青，李波

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院 1. 口腔解剖生理學(xué)教研室； 2. 口腔頜面外科學(xué)教研室，沈陽 110002）

骨關(guān)節(jié)炎 （osteoarthrits，OA） 可能與年齡、肥胖、炎癥、運動創(chuàng)傷、遺傳等因素有關(guān)［1］，顳下頜關(guān)節(jié)（temporomandibuar joint，TMJ） OA還與關(guān)節(jié)盤前移位、解剖異常、咬合的改變相關(guān)［2］。長期以來OA被認(rèn)為是一種以關(guān)節(jié)軟骨退變?yōu)橹鞯募膊。?］，但是軟骨下骨改變在OA的發(fā)生和發(fā)展中的作用，近年來已引起了越來越多學(xué)者的注意，軟骨下骨的重要性得到了公認(rèn)。TMJOA是口腔頜面部顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病最嚴(yán)重的類型，發(fā)病率較高。主要病理特征以漸進(jìn)性髁突軟骨退變?yōu)橹?，伴有軟骨下骨硬化?］。TMJOA能夠?qū)е聡?yán)重的關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)運動障礙，影響患者的生活質(zhì)量［5］。TMJOA確切的發(fā)病機(jī)制及病程尚不清楚。目前，軟骨下骨已被認(rèn)為是非常有潛力的治療OA的靶點［6］。因此，了解OA軟骨下骨的病理改變及其機(jī)制，有利于為該病的治療提供思路。本研究對軟骨下骨在OA中的病理改變及其機(jī)制的進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 軟骨下骨的結(jié)構(gòu)和功能

軟骨下骨位于軟骨下方，一般關(guān)節(jié)軟骨下骨包括軟骨下骨板和骨小梁兩部分［7］。軟骨下骨板是一層薄薄的皮質(zhì)層，位于鈣化軟骨層下方，它具有顯著的孔隙，為關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨之間的直接聯(lián)系提供了途徑［8］。TMJ 髁突表面由軟骨和軟骨下骨覆蓋，與四肢骨關(guān)節(jié)不同，軟骨下骨板不明顯，髁突軟骨下骨［9］主要由骨小梁和骨髓腔組成，軟骨下骨小梁直接伸入到軟骨中，含有豐富的血管和神經(jīng)，有細(xì)小分支進(jìn)入鈣化軟骨層。深入研究軟骨下骨的結(jié)構(gòu)及其OA 病變過程中的變化，有利于進(jìn)一步明確OA進(jìn)程及其發(fā)病機(jī)制。

軟骨下骨和關(guān)節(jié)軟骨形成一個緊密的組合功能單位稱為“骨軟骨結(jié)”［10］，作為一個功能整體維持關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境的平衡［11］。軟骨下骨的骨小梁在正常的關(guān)節(jié)中發(fā)揮重要的減震和支持性作用，也可能對軟骨的營養(yǎng)供應(yīng)和代謝起重要的作用［12］。

2 OA軟骨下骨重塑

骨重塑在功能上允許骨組織能夠適應(yīng)不斷變化的機(jī)械力和代謝的需求。異常骨重塑也是骨壞死和許多其他骨骼疾病的基礎(chǔ)［13］。在正常生理條件下，軟骨下骨的骨重塑通過成骨細(xì)胞的成骨活性和破骨細(xì)胞降解活性維持一個動態(tài)平衡［14］。在 OA 的病程發(fā)展過程中動態(tài)平衡破壞，成骨細(xì)胞代謝活動改變，軟骨下骨從而出現(xiàn)結(jié)構(gòu)上的改變［15］。OA軟骨退化的進(jìn)程與軟骨下骨的骨重塑和硬化密切相關(guān)。OA中的軟骨下骨存在雙向改建現(xiàn)象，骨重塑的速率也是變化的［16］。OA中軟骨下骨重塑包括了早期骨周轉(zhuǎn)率增加、微骨折以及后期新生血管形成和骨硬化。早期OA軟骨下骨發(fā)生骨吸收，骨重塑增加［17］，骨重塑部位的骨周轉(zhuǎn)率增加，軟骨下骨板厚度減少［18］，晚期OA骨吸收減少而骨形成增加。隨著退化增快軟骨下骨重塑發(fā)生在骨周轉(zhuǎn)率減少、軟骨下硬化、鈣化軟骨增厚和骨小梁變薄4個主要過程中 ［19］。

3 OA軟骨下骨組織學(xué)特征和分級

軟骨下骨在OA的整個過程中發(fā)生明顯的形態(tài)學(xué)變化，早期骨量丟失，隨后骨小梁厚度增加，最終在后期階段松質(zhì)骨塌陷［20］。過去OA常常被認(rèn)為是關(guān)節(jié)軟骨疾病，因此關(guān)于該疾病的組織學(xué)分級也主要體現(xiàn)在關(guān)節(jié)軟骨方面。目前最常用的評級方法是標(biāo)準(zhǔn)化的OARSI分級系統(tǒng)［21］。然而，軟骨下骨組織學(xué)特征在組織學(xué)分級表中只表現(xiàn)出較差的特征，并沒有明確的分級，特別是在低的OARSI等級。

2014年，NAKASA等［22］采用CT掃描分析11例踝關(guān)節(jié)OA患者軟骨下骨板厚度，并與11例健康者進(jìn)行對照。研究表明軟骨下骨板厚度與踝關(guān)節(jié)OA軟骨退化相關(guān)。PARK等［23］對67例接受關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者的股骨遠(yuǎn)端髁突標(biāo)本進(jìn)行掃描，指出膝關(guān)節(jié)OA軟骨下骨微結(jié)構(gòu)改變與軟骨組織學(xué)改變存在相關(guān)性。FINNIL 等［24］采集14例接受膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者的脛骨，制備了25個骨軟骨樣本以研究膝關(guān)節(jié)OA軟骨下骨組織學(xué)分級。采用微計算機(jī)斷層掃描、常規(guī)結(jié)構(gòu)參數(shù)和3D掃描，分析軟骨下骨板和骨小梁骨參數(shù)。對樣品進(jìn)行組織學(xué)分析并采用標(biāo)準(zhǔn)化的OARSI分級系統(tǒng)評分，同時比較每個骨參數(shù)和OA嚴(yán)重程度所對應(yīng)的OARSI評分結(jié)果。結(jié)果顯示隨著OARSI等級的增加，OA軟骨下骨板隨著特定骨表面的減少而變厚，說明OA關(guān)節(jié)軟骨下骨的病理表現(xiàn)與OARSI等級存在相關(guān)性。

近年來，有學(xué)者研究OA不同階段軟骨下骨的組織學(xué)變化，并提出了簡單的分級。AHO等［25］隨機(jī)選取 20例接受全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的OA患者，從脛骨骨板采集骨軟骨標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)分析。采用標(biāo)準(zhǔn)化的OARSI分級系統(tǒng)對軟骨退化進(jìn)行評估，同時提出了1種新的4級分級系統(tǒng)來說明軟骨下骨的組織學(xué)變化，0級，軟骨下骨無明顯改變或非常早期的OA改變，無明顯硬化，軟骨下骨板薄；1級，輕度軟骨下骨硬化，骨量增加。軟骨下骨連接骨髓與關(guān)節(jié)軟骨的開放連接仍然存在。骨小梁增厚，軟骨下骨骨板存在一些結(jié)構(gòu)上的變化；2級，軟骨下骨硬化和體積明顯增加，可見軟骨下骨板中的纖維顫動，無骨髓與關(guān)節(jié)軟骨；3級，OA后期階段，軟骨下骨嚴(yán)重硬化，骨量增加，關(guān)節(jié)軟骨缺失，軟骨下骨板扁平。同時通過測量未鈣化和鈣化軟骨以及軟骨下骨板的厚度，進(jìn)一步定量分析了軟骨下骨組織的病理變化。另外，利用局部二元模式 （local binary patterns，LBP） 的方法，對鈣化軟骨骨界面進(jìn)行了內(nèi)部結(jié)構(gòu)的分析。結(jié)果顯示軟骨下骨隨著軟骨退化的OARSI分級發(fā)生顯著變化，與其關(guān)系非常密切。隨著軟骨層厚度降低，以LBP為單位測量的軟骨下板厚度和方向下降；中度OA樣本中，鈣化軟骨厚度最高。同時指出軟骨下骨重建是OA早期軟骨退化的基本因素。

4 軟骨下骨轉(zhuǎn)化生長因子 β （ transforming growth factor- β，TGF- β）信號通路與OA

信號通路調(diào)控異常在OA 軟骨下骨和軟骨病變中起著重要的作用。近年來，軟骨下骨相關(guān)分子信號通路的研究也逐漸增多［26-27］。

TGF-β信號通路在生理和病理條件下調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的活性［28］，并且維持著關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的體內(nèi)平衡［29］。近年來TGF-β信號通路在OA的發(fā)病機(jī)制中的作用引起越來越多的關(guān)注，已被證明是治療OA的潛在靶標(biāo)［29-31］。

TGF-β在 OA 軟骨下骨中的作用主要體現(xiàn)在TGF-β作為耦合因子能夠誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞 （mesenchymal stem cells，MSC） 遷移到骨吸收位點。已有研究［32］證實軟骨下骨異常TGF-β信號通路誘導(dǎo)鼠膝關(guān)節(jié)軟骨下骨異位骨島形成。不同類型的OA動物模型［33］進(jìn)一步證明了抑制TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能夠抑制軟骨下骨MSC向骨吸收位點的遷移，減緩軟骨下骨的病理變化，提高軟骨下骨的骨質(zhì)量。

另外，TGF-β 1 異常表達(dá)可以導(dǎo)致軟骨下骨異常骨重塑，研究表明OA軟骨下骨TGF-β 1活性明顯升高，異常機(jī)械負(fù)荷也會導(dǎo)致軟骨下骨TGF-β 1激活［34］。高濃度的活性TGF-β 1積累刺激軟骨下骨骨髓MSC和骨祖細(xì)胞數(shù)量增加，最終導(dǎo)致異常骨和血管的形成，從而加劇了OA的進(jìn)程。這就說明軟骨下骨中骨細(xì)胞和骨祖細(xì)胞數(shù)與活性TGF-β 1成正相關(guān)，OA軟骨下骨中過度骨形成與TGF-β 1活性密切相關(guān)。

5 結(jié)語

髁突軟骨和軟骨下骨作為功能整體相互影響［35］。OA中軟骨下骨改變是發(fā)生在軟骨退變之前還是繼發(fā)于軟骨損傷尚存爭議［36］，但可以肯定的是軟骨下骨變化與關(guān)節(jié)疾病發(fā)展密切相關(guān)，軟骨下骨在 OA 發(fā)病中起著重要的作用［37］。因此，在未來的研究中觀察軟骨下骨改變，深入研究OA軟骨下骨從細(xì)胞到組織的病變機(jī)制和病理變化，進(jìn)而控制軟骨下骨異常代謝、改善軟骨下骨重塑，使OA 能夠早期診斷和早期治療。

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