牟鱷賢，王浩 綜述，李卉 審校

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 乳腺外科

妊娠期乳腺癌(gestational breast cancer，GBC)又稱作妊娠相關(guān)乳腺癌(pregnancy associated breast cancer，PABC)，是指發(fā)生于妊娠期和(或)哺乳期的乳腺癌，包括從妊娠起始至分娩后1年內(nèi)新發(fā)生的乳腺癌，是一種發(fā)病率較低的特殊類型乳腺癌[1-2]。該疾病整體發(fā)病率較低，臨床較為少見，一項美國加利福尼亞的多中心研究中顯示,每萬例活產(chǎn)中僅診斷1.3例乳腺癌[3]。但其在女性妊娠哺乳期合并惡性腫瘤中發(fā)病率居第2位，僅次于宮頸癌，高于黑色素瘤、肺癌等[4-5]。PABC的臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)后等方面都有特殊性，約有60%以上的患者在就診時即有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5年總體生存率小于30%，且分子分型大多較差[6]。早期的診斷、規(guī)范化的治療、能否行保乳手術(shù)或乳房重建術(shù)、能否行化療、提高母嬰生存率是目前被廣泛探討的問題。本文將結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)乳腺癌治療指南對PABC的流行病學(xué)、診斷、治療和預(yù)后等方面進(jìn)行總結(jié)和探討，以期為廣大腫瘤界同仁提供新的診療思路。

1 流行病學(xué)

國外統(tǒng)計數(shù)據(jù)指出，PABC的發(fā)病率在乳腺癌中比例為0.76%～3.80%，平均發(fā)病年齡約在(33.4±1.7)歲[7]。每100 000例新生兒中約有15～35位母親罹患PABC[8]。近年來，隨著我國乳腺癌整體發(fā)病率的升高和生育年齡的延遲，PABC的發(fā)病率也有逐年升高的趨勢。國內(nèi)多篇文獻(xiàn)報道PABC發(fā)病率明顯高于國外，平均發(fā)病率占乳腺癌的7%，這可能與我國開放二胎政策、生育年齡延遲與乳腺癌發(fā)病高峰重疊及哺乳時間較長有關(guān)[9-11]。

2 PABC的診斷

PABC的臨床表現(xiàn)與非妊娠期乳腺癌相似，主要表現(xiàn)為無痛性乳房腫塊，偶可表現(xiàn)為乳頭血性溢液，局部進(jìn)展至晚期可表現(xiàn)為乳頭內(nèi)陷、皮膚破潰、腋窩及鎖骨上淋巴結(jié)腫大等癥狀[12]。妊娠及哺乳期間，孕產(chǎn)婦乳房腺體在雌、孕激素的影響下增生肥大，乳房變得致密，腫瘤不易被早期發(fā)現(xiàn)，且發(fā)現(xiàn)腫塊時也容易被誤診為增生的腺體或乳腺膿腫，故大多數(shù)PABC易被誤診或延遲診斷，這也是導(dǎo)致其預(yù)后較差的一個主要原因[13-14]。故妊娠期婦女進(jìn)行細(xì)致而全面的乳房體檢及適當(dāng)?shù)妮o助檢查尤為重要[15]。妊娠婦女在首次產(chǎn)檢時應(yīng)常規(guī)進(jìn)行乳腺檢查，推薦產(chǎn)科醫(yī)師對妊娠婦女從妊娠早期就開始常規(guī)進(jìn)行乳房和腋窩體檢，一直延續(xù)到哺乳期結(jié)束。乳腺超聲檢查用于診斷PABC具有安全、簡便、無創(chuàng)、無放射性等多項優(yōu)勢，可廣泛用于妊娠期女性[16-17]。有射線的檢查可能對胎兒造成影響，一般認(rèn)為小于0.1 Gy的劑量對胎兒無明顯影響，0.1～0.5Gy可能會增加危害，2.5Gy一定概率將導(dǎo)致胎兒發(fā)生畸形或智障，而3.0Gy以上可能會引起流產(chǎn)[18]。妊娠期間每側(cè)乳腺進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的2張鉬靶攝片，對胎兒的投射劑量僅為0.004 Gy，且準(zhǔn)確性可達(dá)到80%[19]。故在對下腹部和盆腔遮蔽的情況下，可安全進(jìn)行乳腺鉬靶檢查。乳腺MRI平掃具有良好的軟組織分辨率、無射線、敏感性及特異性高等優(yōu)點，可用于評估乳腺腫瘤大小及引流區(qū)域淋巴結(jié)情況。但增強MRI檢查存在爭議。動物實驗證明增強劑釓能通過胎盤，引起胎兒異常。臨床上多在懷疑有肝、腦轉(zhuǎn)移時謹(jǐn)慎應(yīng)用[20]。粗針穿刺病理學(xué)檢查在PABC患者中是安全可行的，以盡早明確其雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,Her-2)狀態(tài)，為下一步診療方案的決策提供依據(jù)。胸部X線、腹部彩超及腋窩淋巴結(jié)細(xì)針穿刺多被用于評估患者的疾病分期情況，但CT檢查因放射劑量較大，不推薦常規(guī)應(yīng)用[21]。

3 PABC治療原則

2019年最新發(fā)布的NCCN乳腺癌治療指南中根據(jù)患者妊娠時間將PABC分為4個不同階段，分別為妊娠早期乳腺癌(妊娠起始至妊娠3個月)、妊娠中期乳腺癌(妊娠4至7個月)、妊娠晚期乳腺癌(妊娠7至10個月)及哺乳期乳腺癌[22]。處于不同的妊娠期治療方案的選擇也各不相同。

3.1 PABC的手術(shù)治療

對于PABC患者，外科手術(shù)治療仍是處于基石地位的治療方式，且在3個不同的妊娠階段及哺乳期均可安全進(jìn)行[23]。手術(shù)應(yīng)采用多學(xué)科協(xié)作的方式，除乳腺外科醫(yī)生外，還應(yīng)有經(jīng)驗豐富的產(chǎn)科醫(yī)生及麻醉醫(yī)生參與。術(shù)前詳細(xì)評估胎兒及孕婦健康狀況，術(shù)中嚴(yán)密監(jiān)測胎心狀態(tài)。非妊娠期乳腺癌患者乳房手術(shù)常用術(shù)式包括全乳切除術(shù)、保乳手術(shù)及乳房重建術(shù)，腋窩常用術(shù)式為腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)或腋窩前哨淋巴結(jié)探查術(shù)。那么這些術(shù)式是否都適合于PABC患者呢？全乳切除在PABC各個妊娠階段均適用，在妊娠早期尤為推薦，因為此時行保乳手術(shù)則放療需要被推遲至妊娠后[24-25]。PABC患者是否能行保乳手術(shù)一直存在爭議。一項隨機對照研究表明：在根據(jù)PABC患者疾病分期、腫瘤大小嚴(yán)格把握保乳指征的前提下，保乳手術(shù)與全乳切除相比，患者總生存無明顯差別[26]。PABC患者不推薦行I期乳房重建，但兩步法乳房重建是安全可行的。I期先放入擴張器，等待產(chǎn)后乳房恢復(fù)至基線結(jié)構(gòu)再放入永久性假體。因放射性示蹤劑(如锝99m硫膠體)及示蹤染料(如亞甲藍(lán))對胎兒可能產(chǎn)生不利影響，故不推薦PABC患者行前哨淋巴結(jié)探查手術(shù)，但腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)是安全可行的[27]。

3.2 PABC的化療

妊娠早期胚胎處于生長分化早期，易受化療藥物、射線等多種外部因素的影響出現(xiàn)流產(chǎn)、畸形等嚴(yán)重并發(fā)癥[28]。一項回顧性分析表明妊娠早期行化療，胎兒致畸率高達(dá)14%，故妊娠早期不推薦行化療[29]。但化療在妊娠中期、晚期及哺乳期均可安全進(jìn)行，其致畸率與未接受化療的正常分娩人群相比，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[30-31]。在一項于2018年進(jìn)行的美國腫瘤醫(yī)師協(xié)會的投票中，約83.3%的專家同意在除妊娠早期外的其他妊娠時期行化療[8]。因缺乏大樣本的臨床試驗證據(jù)，NCCN指南中并未對化療方案做標(biāo)準(zhǔn)推薦，目前有報道的化療方案以蒽環(huán)類藥物加烷化劑為主，也可選擇行紫杉醇周療方案化療[32]。妊娠晚期乳腺癌患者在化療中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測胎兒狀態(tài)，若決定分娩必須保證胎肺成熟。一般建議在妊娠33周停止化療，留以足夠的時間讓患者從化療后的骨髓抑制中恢復(fù)，以免在分娩過程中出現(xiàn)大出血、感染等危急情況[22]。在孕婦分娩后推薦常規(guī)行胎盤病理學(xué)檢查，以發(fā)現(xiàn)隱匿性胎盤轉(zhuǎn)移[33]。

3.3 PABC的內(nèi)分泌治療、靶向治療及放療

妊娠期間不推薦行內(nèi)分泌治療。一項回顧性分析數(shù)據(jù)顯示，妊娠期間運用他莫昔芬或雷洛昔芬可能導(dǎo)致脊柱畸形、耳朵缺失、顱面畸形或心臟畸形，故內(nèi)分泌治療推薦在分娩后進(jìn)行[34]。PABC患者HER-2陽性率大于30%，高于非妊娠期乳腺癌人群[35]。曲妥珠單抗作為抗HER-2治療的一線藥物，在妊娠期使用有約33%的幾率導(dǎo)致可逆性羊水減少或羊水消失，故在妊娠期相對禁忌。而其它二線抗HER-2治療藥物如帕妥珠單抗、拉帕替尼、吡羅替尼等藥物尚未公布在孕婦中使用的安全性數(shù)據(jù)，故使用時也需謹(jǐn)慎[21]。放療因其射線的潛在致畸風(fēng)險，在妊娠期禁忌進(jìn)行。哺乳期乳腺癌患者已完成妊娠，處于妊娠后恢復(fù)階段，體內(nèi)激素水平、血壓、血糖、體重等隨著時間的推移逐漸恢復(fù)至正常水平。此期間給予放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療都是安全可行的[36]。

3.4 終止妊娠治療

PABC是否應(yīng)中止妊娠一直存在爭議。在二十世紀(jì)五六十年代，臨床普遍認(rèn)為妊娠期間的雌激素、孕激素水平的升高刺激了腫瘤生長，且影響全身系統(tǒng)治療，故選擇終止妊娠是PABC治療中重要的一部分。但越來越多的臨床試驗數(shù)據(jù)表明，不應(yīng)將終止妊娠作為常規(guī)治療方式[37-38]。大多數(shù)關(guān)于PABC患者預(yù)后的數(shù)據(jù)基于小樣本資料，且受到治療方案不統(tǒng)一的限制，數(shù)據(jù)缺乏說服力。一項樣本數(shù)目較大的隨訪數(shù)據(jù)來自美國，自1981年至2011年診斷為PABC的619名患者，繼續(xù)妊娠至分娩組對比中止妊娠組的5年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率及死亡率無明顯差異[21]。參照NCCN指南，患者若一般狀態(tài)尚可，能耐受妊娠及妊娠期進(jìn)行的化療或手術(shù)治療，一般不選擇終止妊娠，反之則可選擇終止妊娠。

4 PABC的預(yù)后

20世紀(jì)50年代，乳腺疾病專家Haagenson和Stout曾斷言“PABC沒有手術(shù)的必要，因為她們是不可治愈的”。這一觀點目前看已被推翻，腋窩淋巴結(jié)陰性的PABC患者5年生存率可達(dá)61%[12]。雖然隨著治療乳腺癌手段的不斷進(jìn)步，PABC的復(fù)發(fā)率、死亡率均有所下降，但是PABC預(yù)后差的觀點目前仍被廣泛地認(rèn)同。據(jù)報道，PABC腫瘤組織學(xué)以低分化型常見，ER、PR多為陰性，大于30%的患者Her-2為陽性。且約62%的PABC患者就診時即伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在非妊娠期乳腺癌患者中這一比例為39%[39]。這些數(shù)據(jù)都預(yù)示著PABC的不良預(yù)后[40-41]。隨著妊娠早期產(chǎn)檢時推行常規(guī)乳腺檢查，以及超聲、MRI等診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的妊娠早期乳腺癌得以被發(fā)現(xiàn)，這也將大幅提高PABC的治療效果。越來越多的患者在妊娠中晚期進(jìn)行了規(guī)范而及時的手術(shù)治療和化療也會進(jìn)一步改善PABC的預(yù)后。

5 總結(jié)與展望

PABC作為一種發(fā)病率較低的特殊類型乳腺癌，因其發(fā)病時伴隨著妊娠期乳腺的生理性增生肥大，容易被誤診、漏診。因其初診分期相對晚、組織學(xué)分型差、腋窩淋巴結(jié)易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后相對非妊娠期乳腺癌差。同時，處于妊娠期的患者治療中需要考慮母體和胎兒對手術(shù)治療及全身治療的耐受性，故治療方案的選擇應(yīng)格外慎重。若籠統(tǒng)的與非妊娠期乳腺癌患者混為一談，則可能引起嚴(yán)重的后果[42-43]。同時我們也應(yīng)看到，PABC發(fā)病率較低，很多臨床試驗數(shù)據(jù)難以獲取，近3年都沒有理想的實驗結(jié)果可以作為2a類證據(jù)改寫NCCN指南中PABC治療共識。但我們相信，隨著越來越多的研究者對PABC更加重視，新的疾病信號通路可能被發(fā)現(xiàn)，新的治療手段如免疫治療等不斷成熟，PABC的診斷及治療一定會迎來新的曙光。

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