王柳清 張守成 劉贊華 李敬偉

不同于帕金森病、肌張力障礙性疾病、肌陣攣性疾病等，既往特發(fā)性震顫（essential tremor，ET）長(zhǎng)期被當(dāng)作一種孤立的單癥狀性疾病，在ET 的傳統(tǒng)定義中并無中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變參與，但隨著新近神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，尤其是神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)電生理及病理研究的發(fā)展，逐漸證明ET 并非孤立性單癥狀性疾病，其本質(zhì)可能是一種緩慢進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病。近年來有研究表明ET 患者多合并輕微神經(jīng)功能缺損及認(rèn)知功能障礙等，其進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群大[1]。本文主要結(jié)合近年文獻(xiàn)，綜述ET 的非運(yùn)動(dòng)癥狀特點(diǎn)，尤其是認(rèn)知功能障礙等，并簡(jiǎn)要介紹臨床治療進(jìn)展等。

一、臨床表現(xiàn)

ET 的傳統(tǒng)定義為不受姿勢(shì)或意志控制的、可影響肢體各個(gè)部位的4～12 Hz 震顫，為一種錐體外系疾病。其中上肢最容易受到影響，約90%～95%的患者患有上肢震顫，30%合并頭部震顫，20%合并聲音震顫（可表現(xiàn)為構(gòu)音障礙等），10%～15%有下肢震顫，軀干主體部位一般很少受影響（只占5%左右）[2,3]。患者常表現(xiàn)為雙側(cè)肢體受累，呈對(duì)稱分布或不對(duì)稱分布[2]。ET 癥狀一般在活動(dòng)時(shí)明顯，休息時(shí)減輕。情緒緊張、焦慮狀態(tài)等應(yīng)激反應(yīng)下會(huì)造成癥狀加重，約50%～70%的患者在飲酒后不適癥狀會(huì)減輕[4,5]。約50%的患者合并步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)等，尤其是對(duì)那些病程較長(zhǎng)、病情程度較重的ET患者更是如此[5]。ET 癥狀從來不會(huì)自發(fā)緩解，一般隨時(shí)間推移而逐漸加重。

二、ET 診斷要點(diǎn)

1995 年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院震顫研究組會(huì)通過了ET的診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]：0 級(jí)ET 無震顫表現(xiàn)；Ⅰ級(jí)ET 有輕微不易察覺的震顫；Ⅱ級(jí)ET 震顫明顯，震顫幅度＜2 cm，非致殘性；Ⅲ級(jí)ET 震顫幅度在2～4 cm，部分致殘性；Ⅳ級(jí)ET 震顫嚴(yán)重，震顫幅度超過4 cm，有致殘性。該標(biāo)準(zhǔn)主要是依據(jù)患者震顫的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間，同時(shí)也對(duì)震顫的強(qiáng)度和受累肢體分布進(jìn)行評(píng)估等，核心診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）雙手及前臂明顯且持續(xù)的姿勢(shì)性震顫和/或動(dòng)作性震顫；（2）不伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)體征（齒輪現(xiàn)象和Froment 征除外）；（3）可僅有頭部震顫，但不伴有肌張力障礙。該診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)提出，對(duì)于無明確病因（如藥物、中毒、顱腦外傷、腫瘤、精神性疾病等）的慢性震顫患者，應(yīng)加入ET 范疇，如果此類患者的臨床典型癥狀持續(xù)時(shí)間少于3 年，則可診斷為可能性ET[7]。

Deuschl 等[8]提出ET 診斷的專家共識(shí)，指出與如帕金森病、肌張力障礙和肌陣攣性疾病、繼發(fā)性震顫等有關(guān)的震顫為特殊型震顫，區(qū)別于經(jīng)典型ET，并建議對(duì)ET 患者進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，及使用震顫和殘疾的量表評(píng)分等進(jìn)行震顫病情分級(jí)[8]。

三、近年ET 診斷進(jìn)展

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為ET 是一種單癥狀性運(yùn)動(dòng)障礙，發(fā)病機(jī)制不清。但目前幾乎所有關(guān)于ET 的研究領(lǐng)域都有不同的發(fā)現(xiàn)。新近研究表明ET 可能是一種緩慢進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，相應(yīng)的，在臨床癥狀、神經(jīng)遺傳學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)方面均取得了一定進(jìn)展，闡述如下：

（一）臨床癥狀及體檢

除肢體震顫等臨床表現(xiàn)外，ET 患者還有運(yùn)動(dòng)遲緩、小腦性共濟(jì)失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、鏡像運(yùn)動(dòng)障礙、手眼運(yùn)動(dòng)失調(diào)等，但對(duì)于ET 患者是否伴有聽力及嗅覺受損目前仍有爭(zhēng)議[2]。體檢時(shí)常見老年ET 或慢性ET 患者串聯(lián)步態(tài)陽性，提示ET 發(fā)病過程中可能有小腦參與[9,10]。ET 患者的輕度認(rèn)知障礙主要包括注意力、執(zhí)行力和記憶力缺陷，但這些認(rèn)知力下降是否會(huì)隨著時(shí)間推移而加重仍有待商榷，但現(xiàn)在已有確鑿證據(jù)證明老年ET 患者罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)要高于正常人群[1,11]。

（二）精神癥狀

ET 患者容易合并焦慮和抑郁、人格變化、社會(huì)恐懼癥、自我否定等[12,13]。但目前也有報(bào)道表明ET 患者在發(fā)生震顫之前就已經(jīng)合并抑郁等，即抑郁是ET 的前驅(qū)癥狀，不能說抑郁是ET 的繼發(fā)性癥狀，換言之，抑郁可能是發(fā)生ET 的危險(xiǎn)因素之一[14]。Power 等[15]針對(duì)ET 患者發(fā)病前的人格特征，發(fā)現(xiàn)其有抑郁狀態(tài)、性格內(nèi)向、做事死板和個(gè)性孤獨(dú)等特質(zhì)。對(duì)帕金森病、ET、肌張力障礙患者的對(duì)比性研究發(fā)現(xiàn)，其合并抑郁的頻率及程度具有相似性[16,17]。與特發(fā)性情感性精神障礙患者相比，ET 患者更容易出現(xiàn)注意力不集中和倦怠感等，基于影像學(xué)的臨床研究也表明ET 患者腦解剖學(xué)改變使得其合并抑郁癥和焦慮癥的風(fēng)險(xiǎn)較大[15,18]。

（三）基因

約1/3 的ET 患者有家族史，呈常染色體顯性遺傳[7]。目前已鑒定了3 個(gè)基因位點(diǎn)與ET 發(fā)病有關(guān)：3q13（ETM1）、2p22～25（ETM2）、6q23（ETM3）[19]。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析證明LINGO1 及SLC1A2 基因的變異均與ET 存在關(guān)聯(lián)，但后續(xù)的候選基因突變分析研究等并沒有發(fā)現(xiàn)任何可重復(fù)的關(guān)聯(lián)結(jié)果[19]。

（四）神經(jīng)病理學(xué)

早期研究認(rèn)為ET 是一種功能性病變，與患者腦內(nèi)病理改變無關(guān)。隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，逐漸有研究發(fā)現(xiàn)ET 與小腦、腦干等病變有關(guān)，并會(huì)影響患者的執(zhí)行力及記憶力等，這也是腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)治療ET 的機(jī)制之一[7,20]。

對(duì)ET 神經(jīng)病理學(xué)的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其多與小腦萎縮、藍(lán)斑及大腦白質(zhì)病變有關(guān)[7]?；诖耍F(xiàn)研究多認(rèn)為ET 是一種神經(jīng)退行性病變。與臨床體檢及神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果相似，病理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)ET 患者多合并小腦萎縮，另有一小部分ET 患者合并藍(lán)斑變性，病理表現(xiàn)類似于路易體癡呆。神經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn)小腦萎縮的ET 患者當(dāng)中常有浦肯野細(xì)胞的丟失、形態(tài)學(xué)改變和功能退化，且易伴發(fā)膠質(zhì)細(xì)胞瘤等；而病理表現(xiàn)主要在腦干的ET 患者則主要為藍(lán)斑核細(xì)胞丟失，伴有路易小體沉積等[21]。

ET 的發(fā)病機(jī)制與帕金森病、不寧腿綜合征、偏頭痛、脆性X 突變綜合征、阿爾茨海默病等有共同之處，臨床上?？晒餐霈F(xiàn)[11,22-25]。盡管目前并未發(fā)現(xiàn)ET 與帕金森病之間的確切關(guān)系，但ET 患者本身及其親屬發(fā)展至帕金森病的危險(xiǎn)性要遠(yuǎn)高于普通人群[22]。至于ET 是否會(huì)進(jìn)展至阿爾茨海默病等其他神經(jīng)退行性變，目前仍有爭(zhēng)議。

現(xiàn)研究多將ET 與帕金森病等之間有交叉聯(lián)系的發(fā)病機(jī)制歸結(jié)為基因或其他病因的理論稱為“運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)震動(dòng)紊亂”，稱為“震蕩網(wǎng)絡(luò)學(xué)說”，即將ET 視為小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路功能紊亂性疾病[22,26,27]。其學(xué)說基礎(chǔ)是丘腦、下橄欖和小腦等處可能含有某些電特性神經(jīng)元，這些神經(jīng)元具有固有的振蕩頻率，當(dāng)其固有頻率改變后，即可發(fā)生動(dòng)態(tài)震動(dòng)紊亂，導(dǎo)致震顫等情況發(fā)生[27]。

（五）ET 與認(rèn)知功能障礙

如前所述，早期關(guān)于ET 的研究并沒有注意到此類患者存在認(rèn)知功能障礙。但是近期對(duì)接受DBS 的ET 患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估發(fā)現(xiàn)其有明顯的認(rèn)知力下降[28,29]。Lucas 等[30]對(duì)雙側(cè)丘腦DBS 的ET 患者進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，DBS 治療后不僅患者的肢體震顫癥狀得到改善，其語言流利性、思維敏捷性等均得到提高。

Gasparini 等[31]研究了27 例ET 患者、15 例帕金森病患者的額葉功能，并對(duì)其認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分項(xiàng)目主要包括Stroop 實(shí)驗(yàn)、Wisconsin 卡片分類試驗(yàn)（Wisconsin card sorting test，WCST）、語言流暢度測(cè)試（verbal fluency task，VFT）、Hanoi 塔試驗(yàn)、連線測(cè)試（trail making test，TMT）等，發(fā)現(xiàn)ET患者和帕金森病患者在Stroop 實(shí)驗(yàn)和WCST 中均明顯較正常人差，但只有家族遺傳性帕金森相關(guān)性ET 患者在TMT 試驗(yàn)（該試驗(yàn)側(cè)重于注意力測(cè)試）、VFT 中表現(xiàn)較差，并結(jié)合影像學(xué)發(fā)現(xiàn)家族遺傳性帕金森相關(guān)性ET 患者的額葉功能受損。

Azar 等[32]對(duì)109 例ET 患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估（另外設(shè)置了正常對(duì)照組150 例），對(duì)其進(jìn)行了有關(guān)注意力、記憶力、執(zhí)行力、物體識(shí)別等多項(xiàng)認(rèn)知功能量表評(píng)分，主要涉及記憶、語言和執(zhí)行功能3 個(gè)領(lǐng)域的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)ET 患者多存在輕度認(rèn)知功能障礙，且在記憶力方面存在“過分自信”現(xiàn)象。

Elbahnasy 等[33]對(duì)ET 患者進(jìn)行神經(jīng)心理測(cè)試，發(fā)現(xiàn)其整體認(rèn)知功能、執(zhí)行力、注意力和工作記憶有明顯的損傷，頭部MRI 顯示小腦皮質(zhì)和白質(zhì)體積、丘腦體積和總白質(zhì)體積顯著降低，但其認(rèn)知功能損傷程度與患者的震顫程度并不呈正比。

Lombardi 等[34]研究表明，ET 患者多有不同程度的認(rèn)知功能障礙，包括語言流暢度、物體命名力、近期記憶、工作記憶等障礙，并發(fā)現(xiàn)此類患者多合并不同程度的抑郁狀態(tài)。結(jié)合前文所述ET 患者多合并有小腦病變等，筆者認(rèn)為由于小腦可通過前反饋和后反饋途徑與大腦皮層發(fā)生功能上的聯(lián)系，ET 患者可能是通過前額-小腦運(yùn)動(dòng)環(huán)路異常而影響認(rèn)知功能的。

Medeiros 等[35]研究發(fā)現(xiàn)ET 患者認(rèn)知功能下降與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，且患者的手指靈活性及注意力顯著受損。在對(duì)患者肢體震顫進(jìn)行評(píng)估時(shí)，應(yīng)注意對(duì)ET 患者進(jìn)行系統(tǒng)性功能體檢，并進(jìn)行認(rèn)知量表評(píng)分等。建議對(duì)所有的ET 患者進(jìn)行焦慮-抑郁量表、生活質(zhì)量評(píng)分等。實(shí)際上，基礎(chǔ)的認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)工具如VFT 測(cè)試、畫鐘測(cè)試和TMT 測(cè)試等檢查并不耗時(shí)且簡(jiǎn)單易行，可有效幫助臨床醫(yī)生評(píng)估患者的認(rèn)知功能并評(píng)價(jià)治療效果等。

四、治療

既往推薦采用少量飲酒的方法來控制ET 癥狀，但該方法同樣對(duì)其他類型的意向性震顫患者有效，并不能用于鑒別ET 與其他震顫。β 受體阻滯劑如普萘洛爾也常用于ET 的治療，常單獨(dú)使用或與撲癇酮聯(lián)合使用，普萘洛爾用于ET 治療的上限劑量為320 mg/d，但老年人常不能超過100 mg/d，且使用過程中常會(huì)出現(xiàn)心率過緩、低血壓、哮喘等并發(fā)癥。撲癇酮的上限劑量為750 mg/d，但小劑量使用?？色@得較好的臨床效果，其常見不良反應(yīng)包括惡心、呃逆等消化道癥狀及共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[36]。其他用于控制ET 發(fā)作的藥物包括加巴噴丁、托吡酯、苯二氮卓類藥物（如阿普唑侖、氯硝西泮）等。高頻DBS、丘腦部分切除術(shù)等可用于難治性的ET 患者，其中手術(shù)雖然可以改善患者手抖等不適癥狀，但丘腦功能結(jié)構(gòu)復(fù)雜，會(huì)造成感覺功能失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)等手術(shù)并發(fā)癥[20,37]。

綜上所述，不同于以往將ET 作為一種孤立性的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病，目前越來越多的研究證明ET 還會(huì)對(duì)患者的情感、認(rèn)知等造成影響，且ET 造成的認(rèn)知功能癥狀輕微、進(jìn)展緩慢，癡呆風(fēng)險(xiǎn)性較高。以往認(rèn)為ET 不會(huì)造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，但目前神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)及神經(jīng)病理學(xué)技術(shù)已發(fā)現(xiàn)ET 患者多合并小腦、腦干等病變。因此，將ET 作為一種神經(jīng)退行性變而非孤立性運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)病變更為恰當(dāng)。