腹膜后軟組織肉瘤預后因素及預測工具的研究進展

劉文帥， 徐 靜， 王炯元， 楊 華， 童漢興， 張 勇， 陸維祺， 周宇紅

1.上海市(復旦大學附屬)公共衛(wèi)生臨床中心，復旦大學附屬中山醫(yī)院南院普通外科，上海 200083 2.復旦大學附屬中山醫(yī)院普通外科， 上海 200032 3.復旦大學附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032

腹膜后肉瘤(retroperitoneal sarcoma，RPS)發(fā)病率僅占全部STS的15%～20%，其預后遠較肢體STS預后差[1]。RPS患者5年總體生存率(overall survival，OS)為47%～70%，中位生存期為45～60個月[4-5]。與肢體STS相比，RPS具有較強的局部侵襲性及較高的局部復發(fā)(local recurrence，LR)率。肢體及體表STS患者常死于遠處轉移(尤其是肺轉移)，但RPS患者常死于局部疾病進展[6]。Cheifetz等研究[7]發(fā)現(xiàn)，一半以上的RPS患者出現(xiàn)LR。影響RPS預后的因素較多，本文就影響RPS預后的相關因素及預測預后的相關工具作一述評。

1 RPS預后相關因素

1.1 年齡、性別 年齡、性別是最常見的臨床參數(shù)。早期研究[5, 8-10]發(fā)現(xiàn)，RPS患者的OS與年齡、性別密切相關。一項入組2 920例RPS患者的研究[11]中，年齡較大及男性患者的預后較差。但另一項入組85例RPS患者的研究[12]中，年齡、性別與RPS患者術后復發(fā)及無病生存(disease-free survival，DFS)無明顯相關，年齡小于50歲患者的OS可能較長，但差異無統(tǒng)計學意義。年輕RPS患者有較好的OS考慮可能與接受更多的治療有關。但RPS患者年齡對其LR及DFS的影響尚不明確，需進一步研究。此外，女性患者OS優(yōu)于男性患者的原因也待進一步研究。

1.2 病理學亞型 盡管RPS亞型多，但近90%的RPS為分化良好的LPS(well-differentiated liposarcoma, WDLPS)、去分化LPS(dedifferentiated liposarcoma, DDLPS)、LMS、SFT、MPNST[13]。這5種主要的RPS亞型患者的預后差異較大。其中，WDLPS及SFT的預后較好，其患者7年總體生存率均超過80%，而DDLPS、LMS及MPNST是復發(fā)及轉移的高風險組織學亞型[13]。

LPS是最常見的RPS亞型[14]。根據(jù)LPS的形態(tài)學和細胞遺傳學特點，將其分為5種類型[15]：WDLPS、DDLPS、黏液樣/圓細胞LPS(myxoid/round cell liposarcoma, MLPS)、多形性LPS(pleomorphic liposarcoma，PLPS)及混合性LPS。WDLPS又分為3種亞型：脂肪瘤型、硬化型和炎性LPS。WDLPS和DDLPS是腹膜后最常見的LPS。WDLPS是一種緩慢生長的腫瘤，并常在局部復發(fā)，而轉移潛能最小。DDLPS可能是原發(fā)性的，也可能由WDLPS發(fā)展而來，通常與較高的生長率和轉移率有關。MLPS呈現(xiàn)明顯的侵襲性及轉移傾向，但發(fā)生在腹膜后罕見[16]。PLPS通常發(fā)生在老年人，易局部復發(fā)及轉移(尤其是肺轉移)[17]。混合性LPS是其中最罕見的類型，患者預后通常不良[14]。

LMS占RPS的20%，具有較強的侵襲性，患者病死率較高[18]。LMS的5年局部復發(fā)風險較低(10%)，但轉移風險高(50%)[13,19]。與四肢深部的LMS相比，腹膜后LMS的預后較差，可能與腫瘤的位置及深度有關[20]。MPNST在RPS中較少，但惡性程度高、侵襲性強、轉移率高[13]。MPNST患者預后較差相關的因素包括腫瘤低分化、體積大、復發(fā)性及NF1相關性[21-22]。大多數(shù)單發(fā)SFT是良性的，但形態(tài)學上呈明顯惡性行為SFT的預后較差[17]。90%以上的SFT可通過手術切除治愈，但有較少的侵襲性極高的SFT可能發(fā)生復發(fā)或轉移，患者7年復發(fā)率為10%[13,19,23]。SS患者的預后與法國癌癥中心聯(lián)合會(FNCLCC)分級和分期有關，年輕患者及腫瘤廣泛鈣化的患者預后較好[24]。尤文肉瘤及“尤文樣”肉瘤的預后與治療密切相關，未接受化療患者的預后較差，而接受化療的患者中有一半能治愈[25]。其他罕見類型的RPS，如促結締組織增生性小圓細胞腫瘤、未分化/未分類肉瘤等都呈高侵襲性，預后較差[17,26]。

1.3 TNM分期 近年來，美國癌癥聯(lián)合委員會/國際癌癥控制聯(lián)盟(AJCC/UICC)頒布的第8版腫瘤分期手冊雖然較第7版分期有了較大的變化，但對患者預后的預測能力仍較弱。

第7版AJCC分期手冊將所有STS按照腫瘤級別、腫瘤大小、淋巴結情況以及遠處轉移情況進行分期[27]。該分期中，腫瘤大小也僅分為2類：大于5 cm和小于5 cm。而RPS體積多較大，小于5 cm者較少。另外，即便是腫瘤體積較大的RPS，淋巴結轉移和遠處轉移發(fā)生率也較低。與RPS患者預后密切相關的因素是腫瘤級別和腫瘤大小，而腫瘤級別所起的作用可能更大。但第7版AJCC分期并未強調(diào)腫瘤級別對預后的影響。

為此,本文提出一種基于高斯過程回歸的電力負荷預測算法。算法首先基于高斯模型設計電力負荷預測模型,然后采用遺傳算法對超參數(shù)進行優(yōu)化。此外,為提高算法效率,算法還將輸入數(shù)據(jù)進行白化和歸一化處理。仿真數(shù)據(jù)顯示,與傳統(tǒng)神經(jīng)網(wǎng)絡算法和支撐向量機算法相比,該算法收斂快,預測誤差小。

第8版AJCC分期手冊較第7版有了較大的變化[27]：首先，根據(jù)腫瘤的解剖部位(軀干及四肢、腹膜后、頭頸部、腹部和內(nèi)臟器官)對STS也進行了分類；其次，將腫瘤T分級分為4類(小于5 cm、5～10 cm、10～15 cm、15 cm以上)；此外，該分期系統(tǒng)還納入了FNCLCC分級，而FNCLCC Ⅱ級及Ⅲ級RPS患者的OS及DFS明顯差于Ⅰ級患者(P<0.001)[28]；納入的Gronchi列線圖，有助于臨床醫(yī)師根據(jù)臨床參數(shù)初步判斷原發(fā)性RPS患者手術切除術后7年的OS及DFS。然而，該分期系統(tǒng)參考四肢STS分期，腹膜后間隙的解剖遠較四肢復雜，因此該分期對RPS指導價值有限。而且，新分期系統(tǒng)尚無法預測RPS患者術后是否需要輔助治療、術前能否接受新輔助治療。

1.4 手術范圍及切緣

1.4.1 手術范圍及切緣選擇 STS的原發(fā)部位也對患者預后有重要影響，而RPS的預后較軀干及肢體STS差[2]。RPS初次完整手術切除患者10年總體生存率約為46%[2]。對于局限性RPS，腫瘤及周圍受累臟器的整塊切除仍是其標準治療方法。肉眼可見的完整切除(R0/R1切除)可以提高局限性RPS患者的生存率，但易局部復發(fā)，若術中腫瘤破裂，則局部復發(fā)率進一步升高[29-33]。由于RPS與重要結構毗鄰，因此在達到腫瘤切除后局部控制同時，應重視重要臟器功能的保留。

目前，RPS的切除范圍尚無定論，爭議的焦點在于是否需要切除鄰近組織及肉眼上未觀察到受侵犯的臟器[34-35]。早期，RPS切除的范圍僅限于被腫瘤直接侵犯的器官[36]，患者術后5年復發(fā)率為42%～59%[30-31]。為降低RPS術后復發(fā)率，意大利癌癥中心及法國外科協(xié)會提出，將腫瘤大范圍整塊或完整間隔室切除未受侵犯臟器，以獲得腫瘤周圍足夠的邊緣或使其達正常組織[37-39]。2009年，Bonvalot等[39]報道了完全間隔室切除術的結果，該手術切除了鄰近臟器及未受累的臟器，包括前方的結腸、腎臟及后方的腰大肌，3年局部復發(fā)率較單純切除受累臟器切除術降低(10%vs50%)，但OS未見明顯獲益。同樣地，Gronchi等[37]嘗試切除腫瘤周圍1～2 cm的組織及器官，發(fā)現(xiàn)可降低粗略計算的局部復發(fā)率，但OS無明顯改變。

另一方面，選擇需要切除的鄰近臟器也是一個挑戰(zhàn)。結腸、腎臟及腰大肌常被切除，且相關并發(fā)癥發(fā)生率較低，而其他臟器如神經(jīng)、血管、胰腺、十二指腸等臟器切除后則并發(fā)癥較高[40]。由于缺乏標準化的術后病理取樣的評估方法，肉瘤手術的切緣的評估仍然懸而未決。將切除范圍擴大到鄰近未侵犯的器官可以提高R0切除率。然而，將R1切除轉化為R0切除的獲益存在爭議，目前更提倡避免R2切除。在肉瘤中心選擇性地對某些組織學亞型(如高級別DDLPS)的RPS患者實施間隔室切除可能有益，但應評估改善局部復發(fā)與保持長期功能及減少并發(fā)癥之間的平衡。

1.4.2 影響手術范圍及切緣的因素 RPS的組織學亞型除能影響LR或遠處轉移方式，也能夠影響局部臟器侵犯的可能性及手術切除的必要性。目前已證實RPS實際上能侵入鄰近臟器[36, 41-42]，這有助于指導手術切除范圍的確定。研究[43]發(fā)現(xiàn)，組織學上器官的侵犯(histological organ invasion, HOI)是較差的5年OS的獨立預測因子(34%vs62%,P=0,04)；不同組織學類型的RPS有不同的HOI，其中DDLPS、LMS、WDLPS患者的HOI率分別為61%、56%、40%；腎臟是最常見的切除器官(n=57, 48%)，但僅9例腎臟顯示HOI(16%)，且患者均為DDLPS。這表明，在不損壞腫瘤包膜或腎臟及輸尿管血供的前提下，對于LMS或WDLPS患者保留腎臟是合理的。結腸也常被切除，因為其代表腹膜后的前邊界，在25%切除結腸標本中發(fā)現(xiàn)了HOI，其中60%為具有較低侵襲的WDLPS患者。然而，上述研究沒有明確最佳切除范圍，而是根據(jù)組織學類型確定腫瘤生物學特征，從而指導最小可能的切除范圍。

對于復發(fā)性或轉移性RPS患者，再次手術可能使其受益。在轉移性的RPS患者中，再次手術后5年OS明顯改善(34%vs11%,P=0.008)[44]。RPS局部復發(fā)的病理類型主要為LPS，而遠處轉移的病理類型主要為LMS。在復發(fā)性RPS患者中，與未接受手術者相比，接受再次手術的患者5年OS明顯提高(43%vs11%,P<0.000 1)[44]。在轉移性RPS患者中，發(fā)生遠處轉移的時間及是否為LMS亞型(P<0.01)是其重要獨立預測因素；對于RPS局部復發(fā)患者，與其預后相關的獨立預測因素包括首次復發(fā)的時間及是否獲得再次完整切除(P<0.000 1)[44]。

由于RPS的罕見性和復雜性，建議患者到有多學科團隊的肉瘤診治中心接受評估。與綜合性醫(yī)院相比，肉瘤診治中心中患者的OS約提高20%[13]。每個中心接受治療的患者數(shù)量及由專業(yè)的肉瘤外科醫(yī)師進行手術是高R0/R1切除率和低局部復發(fā)的重要預測因素[39,41]。研究[45-46]證實，在肉瘤診治中心行RPS手術患者的OS明顯優(yōu)于在社區(qū)癌癥中心行手術的RPS患者，并能提高R0切除率、降低切緣陽性率、延長R1/R2患者的OS(P<0.05)。

1.5 化 療 蒽環(huán)類藥物是第1個被證實在STS的全身化療中明確有效的藥物。目前，阿霉素仍是轉移性STS患者標準一線治療藥物。一些隨機對照試驗(RCT)[47]表明，盡管在一線化療中增加異環(huán)磷酰胺可以提高反應率，但OS獲益尚不確定。目前，沒有Ⅰ級證據(jù)支持對可切除的RPS常規(guī)使用新輔助或輔助化療[48-49]。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫(NCDB)也未發(fā)現(xiàn)任何輔助化療對切除RPS患者的OS有益，而接受化療者亦不足1/3[49]。一項入組3 892例患者的回顧性研究[50]發(fā)現(xiàn)，在高級別(G3)和(或)體積較大(直徑>10 cm)的RPS患者中，輔助化療也并沒有延長其OS。

當預測RPS對化療有反應時，建議最好在手術前進行化療，以便對微轉移灶進行早期治療，并評估反應[51]。然而，在STS中應用最廣泛的阿霉素僅在15%～35%的患者中能誘導應答[52-53]。在臨床實踐中，新輔助化療(包括或不包括放療)一般應用于更大、更高級別的RPS，特別是可能需行多臟器切除的RPS患者[50]，新輔助化療也常與放療聯(lián)合[52-53]。NCBD數(shù)據(jù)中，新輔助化療未能使RPS患者的OS延長，反而降低了OS[49]，但這其中不乏選擇性偏倚的因素。一項研究[54]發(fā)現(xiàn)，術前新輔助放化療可以使RPS患者7年OS及DFS分別達63.2%及46.6%，其中多數(shù)患者可以耐受術前新輔助化療聯(lián)合放療帶來的不良反應。然而，對診斷時可切除的腫瘤采用新輔助化療可能會導致失去手術治療機會。目前，新輔助治療在RPS中的作用仍不確切，也迫切期待來自跨大西洋肉瘤協(xié)作組(STRASS)的RCT數(shù)據(jù)。

1.6 放 療 放療在肢體及軀干STS中的作用已得到共識：與單純手術相比，放療有助于降低其局部復發(fā)[1]。降低局部復發(fā)對RPS來講尤其重要，但考慮到放射性腸炎及放射性腎病等放療相關不良反應，不宜將肢體STS輔助放療經(jīng)驗直接應用于RPS中。

一些回顧性研究[55-57]表明，經(jīng)35～50 Gy輔助放療后，RPS局部復發(fā)率降低。FNCLCC的一項回顧性研究[58]表明，手術聯(lián)合輔助放療較單獨手術提高了RPS患者的5年局部無復發(fā)生存率(55%vs23%)。Catton等[59]一項回顧性研究得出類似的結果，但發(fā)現(xiàn)放療后并發(fā)癥較高。隨著對RPS初次擴大手術的日益普及、對新輔助放療優(yōu)勢的認識及對輔助放療引起相關并發(fā)癥的重視，術后放療已逐漸被減少采用。

新輔助放療相對于輔助放療在理論上的優(yōu)勢在于：首先，新輔助放療能準確地定位腫瘤，從而能降低對腫瘤周圍鄰近臟器的毒性作用；其次，能縮小腫瘤體積，并能使腫瘤假包膜增厚，提高R0切除率，降低局部復發(fā)或腹膜種植率[60-61]。最早研究[62]發(fā)現(xiàn)，新輔助放療后再行手術能改善RPS患者的LR及RFS。 NCDB數(shù)據(jù)表明，盡管新輔助放療能夠提高手術陰性切緣概率(77.5%vs73.0%，P=0.014)，但并未能提高患者的5年OS[63]。RPS術中放療亦有報道[64-65]。術中放療可使RPS患者獲得長期生存及較好的局部控制，但易引起不良反應。

最近， NCDB的回顧性研究[66]比較了新輔助放療和手術對腹膜后LPS預后的影響，發(fā)現(xiàn)新輔助放療能夠改善患者的中位OS(129.2vs84.3 個月；P=0.046)，但該研究并未報道其他亞型對新輔助放療的反應性。新輔助放療在可切除RPS中的作用尚不清楚，而國際合作的Ⅲ期臨床試驗(EORTC 62092-22092 STRASS)將會進一步明確其作用。預期該結果可能提示新輔助放療有助于改善可切除RPS的局部復發(fā)率，同時有助于探索不同組織學類型及組織學分級RPS對放療的影響。上述結果提示，放療可能在RPS的治療中發(fā)揮重要作用，但放療時機及與手術結合應用尚需進一步探討。

1.7 其他因素 除上述因素外，影響RPS預后的因素還包括人種、是否為多灶性、醫(yī)師經(jīng)驗等。此外，隨著基因組學、蛋白質組學、免疫學等相關學科的不斷發(fā)展，以及對RPS認識的不斷深入，目前亦發(fā)現(xiàn)部分基因或蛋白的表達與其某些病理類型的預后密切相關[67-72]。

2 RPS預后預測工具

列線圖可用于以多指標聯(lián)合診斷或預測疾病發(fā)病或發(fā)展，是目前中最常應用的RPS預后預測工具。使用列線圖時，需定位預后參數(shù)，并畫一條垂直的線到點軸，賦予該預后相關變量相應的分數(shù)，將每個變量的分數(shù)相加即為總分。在總分軸上找到相應位置，即可大體預測患者的預后情況，主要包括OS、DFS、局部復發(fā)或遠處轉移的粗略累計發(fā)生率、無局部復發(fā)或遠處轉移的粗略累計發(fā)生率、無局部復發(fā)或遠處轉移的生存時間。列線圖是一綜合多變量的圖例，其中每個變量對預后貢獻的價值都被作為關鍵因素包括在內(nèi)。在臨床實踐中，列線圖應用的最重要的目的是預測特定事件在特定時間發(fā)生的概率。

Anaya等[73]及 Ardoino等[74]設計了預測RPS生存相關特異的列線圖。入組的協(xié)變量包括組織類型、手術切除完整性及手術切緣、年齡、腫瘤大小、腫瘤的多灶性、原發(fā)、復發(fā)等。雖然這2個列線圖不同程度地預測了RPS患者的生存及預后情況，但存在入組患者的病理學類型有限、未將年齡的變量性質進行分類、未將腫瘤大小與病理類型結合討論等不足，且受限于病例數(shù)、病理類型的復雜性和治療方式的多樣化，未能通過外部有效性驗證。

2013年，Gronchi等[28]采用多變量Cox回歸分析分別建立了RPS的7年OS、DFS預測列線圖，均具有預測意義，并經(jīng)外部驗證有效。該列線圖入組523例患者，由來自3個主要肉瘤診治中心的數(shù)據(jù)組成，有效減少了選擇性偏倚。OS列線圖納入的變量包括：年齡、FNCLCC分級、腫瘤大小(連續(xù)變量)、組織學類型(LMS、DDLPS、WDLPS、MPNST、SFT、UPS及其他病理類型)、多灶性、切除范圍(完全切除或不完全切除)。而DFS列線圖納入的變量僅包括腫瘤大小、FNCLCC分級、組織學類型、多灶性等變量。列線圖將年齡及腫瘤大小作為連續(xù)變量，患者數(shù)及組織學類型也較Anaya等[73]及Ardoino等[74]的列線圖有所增加。這2個列線圖也經(jīng)過了3次外部驗證(包括不同種族)，均顯示出很好的校正及鑒別能力。Gronchi列線圖是目前唯一經(jīng)過外部驗證有效的RPS預測工具。根據(jù)該列線圖，已開發(fā)出一款名為“Sarculator”的軟件，且該軟件能在智能手機或平板電腦上應用。

然而，Gronchi列線圖尚缺乏長期隨訪資料，不能預測10年及以上的OS及DFS，且對手術及術后輔助治療的指導意義不大，尚需不斷納入并更新治療及隨訪資料，數(shù)據(jù)也需及時更新。此外，受限于RPS的罕見性及病理復雜多樣性，不論是Anaya等[73]、Ardoino等[74]、還是Gronchi等[28]都沒有設計出RPS亞型特異的列線圖。

3 小結及展望

RPS病理類型繁多、發(fā)病率低，目前認識尚不夠充分，因此對其預后預測參數(shù)及工具的完善就需要多中心合作。多中心合作不僅能提供足夠的數(shù)據(jù)，也可以有效避免選擇性偏倚。目前，STRASS正在進行一項“腹膜后肉瘤登記”的前瞻性觀察研究，旨在建立RPS的高質量數(shù)據(jù)庫，有望為RPS患者預后參數(shù)的選擇及預后工具的建立提供有力支持。

RPS不同病理類型患者的預后差異巨大，同時同一病理類型不同病理亞型的治療及預后亦有很大差別。因此，建立不同病理類型/亞型的RPS預后預測工具也是必要的。目前所設計的RPS預測參數(shù)及工具主要基于術后的相關臨床參數(shù)，而對于初始不可切除或“臨界”可切除的RPS患者尚缺乏相關數(shù)據(jù)。而且，RPS復發(fā)或轉移后，患者常轉診至其他肉瘤診治中心或更換治療醫(yī)師，導致隨訪中斷或數(shù)據(jù)丟失，因此目前仍缺發(fā)復發(fā)/轉移相關的預后預測工具。這提示今后應加強各數(shù)據(jù)庫之間的共享及合作，以篩選與復發(fā)/轉移高風險的相關預后因素，進而提前干預。隨著基因組學、蛋白質組學、免疫學等相關學科的發(fā)展，相關基因或蛋白將不斷被發(fā)現(xiàn)并納入預測工具，進而提高其預測預后的能力。此外，隨著對肉瘤認識的逐漸深入及新藥物的研發(fā)，肉瘤患者的治療日新月異，因此預測參數(shù)及工具需要不斷更新。

此外，RPS患者個體及腫瘤情況差異較大，因此對于RPS患者，應通過多學科討論，制定患者個體化的治療策略。而個體化的預后參數(shù)及工具對指導患者咨詢、制定治療策略、規(guī)劃患者隨訪等具有重要作用。