孫瀟泱， 蔣晶晶， 蔡青青， 余一祎， 劉天舒， 高 鑫*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200032 2. 復(fù)旦大學(xué)代謝性疾病研究所，上海 200032 3. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032 4. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032

近年來，隨著抗腫瘤藥物研發(fā)水平的迅速發(fā)展，新型抗腫瘤藥物免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的應(yīng)用越來越廣泛。但此類藥物應(yīng)用的同時(shí)可能會(huì)造成免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)，常見的內(nèi)分泌相關(guān)irAEs包括垂體炎、甲狀腺功能障礙、糖尿病、腎上腺功能減退等[1]。所有ICIs單藥治療過程中，最易引起甲狀腺功能障礙的是程序性死亡受體-1(programmed death-1, PD-1)抑制劑[2]。PD-1抑制劑主要包括納武單抗(nivolumab)和帕博利珠單抗(pembrolizumab)。本文報(bào)告了1例轉(zhuǎn)移性鱗癌患者應(yīng)用PD-1抑制劑帕博利珠單抗過程中出現(xiàn)甲狀腺毒癥的臨床表現(xiàn)和診治情況，以提高臨床對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)，提升診治水平。

1 病例資料

1.1 一般資料 患者女，45歲，頸部淋巴結(jié)活檢與PET/CT檢查結(jié)果提示多發(fā)性轉(zhuǎn)移性鱗癌，原發(fā)灶不明。2019年1月5日起開始腫瘤免疫治療，使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗(pembrolizumab)，每21 d靜脈注射1次，劑量為200 mg?；颊呤状斡门敛├閱慰?8 d后出現(xiàn)胸悶、心悸、多汗、食欲增加。無腹瀉、手抖及性格改變，體質(zhì)量無明顯變化。首次使用帕博利珠單抗之前，患者抗甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulin autoantibody，TgAb)陽性，甲狀腺相關(guān)激素水平及其他自身抗體水平處于正常范圍(表1)。甲狀腺B超：甲狀腺右葉40 mm×12 mm×12 mm，左葉36 mm×13 mm×12 mm，峽部2 mm。甲狀腺內(nèi)部回聲均勻，甲狀腺內(nèi)血流分布尚正常?；颊哂?019年1月25日至我院腫瘤內(nèi)科進(jìn)一步治療。體格檢查：體溫36.5℃，呼吸19次/min，血壓130/84 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率105次/min，體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)24.6 kg/m2。頭部皮膚多汗，無眼瞼水腫及突眼。甲狀腺Ⅰ度腫大，質(zhì)地軟，觸之無壓痛，未及結(jié)節(jié)，未聞及震顫及血管雜音。心率105次/min，律齊，未聞及病理性雜音。肺部及腹部查體無特殊。手心多汗，雙下肢無水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 4.29×109/L, 中性粒細(xì)胞0.69, 血紅蛋白 126 g/L，血小板計(jì)數(shù) 167×109/L；白蛋白47 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶31 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 46 U/L，腎功能未見異常，葡萄糖6.1 mmol/L，糖化血紅蛋白 5.5%。甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)見表1。

表1 該患者首次使用PD-1抑制劑前后的甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)

T3:三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine); T4:甲狀腺素(thyroxine); fT3:游離三碘甲狀腺原氨酸(free T3); fT4:游離甲狀腺素(free T4); TSH:超敏促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone); Tg:甲狀腺球蛋白(thyroglobulin); TgAb:抗甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulin autoantibody); TPOAb:抗甲狀腺過氧化物酶抗體(antithyroid peroxidase autoantibody); TRAb:促甲狀腺激素受體抗體(TSH receptor autoantibody)

1.2 診斷及治療 患者用帕博利珠單抗前甲狀腺激素水平正常，用該藥后出現(xiàn)高代謝癥候群，T3、T4、fT3、fT4明顯升高，TSH降低，即出現(xiàn)甲狀腺毒癥?；颊逿g明顯升高，TgAb及TPOAb陽性，TRAb陰性，病因考慮為PD-1抑制劑誘發(fā)的自身免疫性甲狀腺炎。2019年1月26日起給予美托洛爾片25 mg 每日3次口服改善臨床癥狀，帕博利珠單抗治療方案不變。治療3周后至我院隨診，心悸、多汗等癥狀好轉(zhuǎn)，心率控制在80次/min，復(fù)查甲狀腺相關(guān)指標(biāo)的結(jié)果見表1，目前仍規(guī)律隨訪中。

2 討 論

本文報(bào)告了1例甲狀腺毒癥患者，其病因考慮為PD-1抑制劑誘發(fā)的自身免疫性甲狀腺炎。ICIs可使免疫系統(tǒng)過度激活，損傷正常內(nèi)分泌腺體組織，其中甲狀腺較易受累[1]。PD-1抑制劑引起的甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)中，甲狀腺功能亢進(jìn)(簡(jiǎn)稱甲亢)、甲狀腺功能減退(簡(jiǎn)稱甲減)和自身免疫甲狀腺炎均有報(bào)道。PD-1抑制劑引起甲減的發(fā)生率約7.2%，而甲亢的發(fā)生率約3.1%[3]。其中帕博利珠單抗引起的甲減發(fā)生率與納武單抗相似(7.9%vs6.5%)，而甲亢發(fā)生率顯著高于納武單抗(3.8%vs2.5%,P=0.04)[3]。而PD-1抑制劑引起的甲狀腺炎報(bào)道較少。一項(xiàng)對(duì)93例應(yīng)用帕博利珠單抗的患者的回顧性分析顯示，甲狀腺炎的發(fā)生率為7.5%[4]。納武單抗誘發(fā)甲狀腺炎的發(fā)生率則為6.1%[5]。本例患者的病因考慮為自身免疫性甲狀腺炎，因?yàn)槠浒l(fā)生甲狀腺毒癥時(shí)伴隨TgAb及TPOAb陽性，TRAb陰性。在后一次隨訪中患者T3、T4、fT3、fT4水平均較上一次明顯下降，甲狀腺毒癥減輕，符合甲狀腺炎引起的甲狀腺毒癥常為一過性的特點(diǎn)。為進(jìn)一步鑒別診斷自身免疫甲狀腺炎與Grave病，應(yīng)行甲狀腺131I攝碘率檢查。而本例患者在腫瘤診斷過程中曾行增強(qiáng)CT檢查，碘造影劑的使用可能影響甲狀腺131I攝碘率檢查的準(zhǔn)確性[1]，故未進(jìn)行該項(xiàng)檢查。值得注意的是，本例患者在帕博利珠單抗治療后18 d即發(fā)生了甲狀腺毒癥，略早于既往文獻(xiàn)[6]報(bào)道的21～59 d(中位時(shí)間32 d)。這提示在使用帕博利珠單抗后應(yīng)盡早開始監(jiān)測(cè)甲狀腺激素水平。

PD-1抑制劑引起甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制尚不明確。本例患者在帕博利珠單抗治療后Tg水平明顯增加，說明甲狀腺受到了較嚴(yán)重的炎癥損傷。帕博利珠單抗治療后TPOAb轉(zhuǎn)為陽性，TgAb水平較基線進(jìn)一步升高，與甲狀腺毒癥同時(shí)發(fā)生，提示甲狀腺自身抗體可能參與了PD-1抑制劑引起的甲狀腺炎的發(fā)生發(fā)展。但也有研究[4]認(rèn)為PD-1抑制劑引發(fā)甲狀腺功能障礙的機(jī)制涉及T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及單核細(xì)胞相關(guān)通路，而與甲狀腺自身抗體無關(guān)。根據(jù)該領(lǐng)域首個(gè)多學(xué)科指南《免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的內(nèi)分泌急性并發(fā)癥管理》(2018年)[7]，使用β受體阻滯劑改善患者心悸等癥狀。大多數(shù)ICIs引起的甲狀腺功能障礙均較輕微，無需因此調(diào)整ICIs用藥[2]。隨訪至目前，該患者的甲狀腺毒癥已持續(xù)21 d，而帕博利珠單抗引起的甲狀腺毒癥可持續(xù)21～60 d(中位時(shí)間27 d)[6]。使用PD-1抑制劑的患者經(jīng)歷甲狀腺毒癥之后，其甲狀腺功能可能恢復(fù)正常[4,6]，但更多轉(zhuǎn)歸為甲減[6,8-9]。因此應(yīng)繼續(xù)觀察本例患者甲狀腺功能的變化，若轉(zhuǎn)歸為甲減，則應(yīng)根據(jù)臨床癥狀和TSH水平考慮長(zhǎng)期采用甲狀腺激素替代治療[10]。開始甲狀腺激素替代治療之前應(yīng)排除腎上腺皮質(zhì)功能減退癥[7]。

該病例提示臨床需提高對(duì)PD-1抑制劑引起的甲狀腺功能障礙的認(rèn)識(shí)，對(duì)該類患者的管理需加強(qiáng)多學(xué)科合作。在用PD-1抑制劑之前，若有條件應(yīng)行甲狀腺自身抗體檢查及甲狀腺131I攝碘率檢查；用藥后應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)甲狀腺相關(guān)指標(biāo)，尤其在治療最初1～2個(gè)月，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)、鑒別甲狀腺功能異常的病因，給予適當(dāng)治療，改善患者預(yù)后。