肝X受體在皮膚病中的研究進展

何仁穎，何威，張斌

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院，重慶 400037）

皮膚覆蓋于人體表面，是人體面積最大的器官。其作為機體抵御外界環(huán)境的第一道防線，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮著十分重要的作用。角質(zhì)形成細胞是皮膚的主要構(gòu)成細胞，也是肝X受體（Liver X receptors，LXRs）的主要表達部位。LXRs在皮膚生理、病理方面起著重要的作用。本文將對LXRs及其調(diào)節(jié)的代謝網(wǎng)絡在皮膚中的作用及相關的機制進行綜述。

1 LXRs的概述

LXRs是配體激活的核受體超家族成員。1995年Willy等[1]從肝cDNA文庫中分離得到，因其在肝臟中有著豐富的表達，被命名為LXRs。LXRs在人體內(nèi)主要分為LXRα和LXRβ兩種亞型。雖然兩種亞型之間有77%的同源性，但在分布和功能上比較差異有統(tǒng)計學意義[2]。隨著對LXRs研究的深入，人們逐漸認識到，LXRs及其配體可通過調(diào)控相關信號分子的轉(zhuǎn)錄應答，從而對細胞的生長和分化進行調(diào)控。在人的細胞分化、生長發(fā)育、物質(zhì)代謝等方面發(fā)揮著十分重要的作用。當LXRs及其調(diào)節(jié)的代謝通路功能紊亂時，可導致多種疾病如糖尿病、冠心病、乳腺癌、前列腺癌等的發(fā)生，進而影響人體健康[3-5]。

2 LXRs與皮膚

2.1 LXRs與正常皮膚 在正常皮膚中，表皮的脂代謝十分活躍，是LXR的重要靶器官。研究發(fā)現(xiàn)，LXRβ是人和小鼠表皮中的主要表達亞型，在表皮基底層、毛囊外根鞘細胞中和皮脂腺細胞內(nèi)均有較高表達[6-7]。使用LXR激動劑GW683965和TO901317可抑制毛囊細胞、角質(zhì)形成細胞、皮脂腺細胞的增殖[7-8]。

2.2 LXR與皮膚老化

2.2.1 LXR與自然老化 皮膚老化主要分為自然老化和光老化兩種生物學過程。皮膚的自然老化是隨著年齡的增長而自然發(fā)生的。細胞因子的產(chǎn)生如前列腺素E2（PGE2）、金屬蛋白酶（MMP）和氧化損傷會加速皮膚老化的進程[9]。研究表明，在LXRβ-基因敲除鼠皮膚中，角質(zhì)形成細胞增殖減少，表皮變薄。進一步研究發(fā)現(xiàn)，TO901317通過增加AP-1活性，誘導角質(zhì)形成細胞早期分化標志性蛋白傘形蛋白（IVL）及終末分化標志物兜甲蛋白（LOR），絲聚蛋白（FLG）和TGM1的表達，進而促進角質(zhì)形成細胞的分化。這表明TO901317通過LXRβ對角質(zhì)形成細胞的分化進行調(diào)控[10-11]。在脂質(zhì)調(diào)節(jié)方面，隨著年齡的增長，皮膚中總脂質(zhì)含量逐漸降低，皮膚干燥，表皮屏障功能受損。LXR配體參與了脂肪酸合成基因如SREBF1和SREBF2等的表達，以及膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運相關基因如APOE等的表達并通過誘導膽固醇和脂質(zhì)流出所需的脂質(zhì)結(jié)合蛋白和ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族成員的表達，來增加人角質(zhì)形成細胞和小鼠表皮中脂質(zhì)含量[12]。局部使用LXR內(nèi)源性配體后，經(jīng)表皮流失的水分減少，無毛小鼠表皮中膽固醇、脂肪酸和鞘脂的合成增加[13]。由此可見，在自然老化過程中，活化的LXR可以通過調(diào)節(jié)細胞因子活性來調(diào)控角質(zhì)形成細胞的分化，還可以通過調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞中脂質(zhì)合成相關酶的表達來改善皮膚屏障功能和改善皮膚不適癥狀[14]。

2.2.2 LXR與光老化 在皮膚光老化過程中，LXRβ-基因敲除鼠的成纖維細胞中脂質(zhì)積累增多，增強了UVA誘導的脂質(zhì)過氧化水平。在轉(zhuǎn)錄水平上也發(fā)現(xiàn)，敲除LXRβ會導致皮膚老化的發(fā)生，而LXR配體可以通過調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)平衡來逆轉(zhuǎn)老化的形成[15]。在光老化模型中，LXR激動劑可以抑制LXR-NF-κB途徑，發(fā)揮抗老化的作用。TO901317可下調(diào)UV誘導的角質(zhì)形成細胞中腫瘤壞死因子（TNF）-α，白細胞介素（IL）-8和MMP3的表達水平，但在LXRβ-基因敲除鼠中則無此效應。進一步研究還發(fā)現(xiàn)，LXR配體可通過抑制PGE 2的表達和下調(diào)COX-2在成纖維細胞中的表達來調(diào)控皮膚老化的過程[10]。因此在光老化的小鼠模型中，LXR激動劑可調(diào)控小鼠的光老化的進程。

2.3 LXR與特應性皮炎 特應性皮炎（Atopic dermatitis，AD）是皮膚科最常見的慢性、瘙癢性、炎癥性疾病之一。近年來，越來越多的證據(jù)表明，AD的發(fā)生與角質(zhì)層結(jié)構(gòu)和功能的改變，皮膚屏障功能異常相關[16]。有研究表明，隨著AD患者皮損嚴重程度加重，LXR表達顯著降低[17]。Hatano等[18]在半抗原惡唑酮（（Oxazolone，Ox）誘導的特應性皮炎模型（Ox-AD）中，局部使用LXR的激動劑后，角質(zhì)層水化作用明顯增強，表皮增生情況明顯好轉(zhuǎn)，皮膚屏障功能明顯改善，還可以通過減少細胞因子、促炎物質(zhì)的產(chǎn)生，下調(diào)細胞因子級聯(lián)反應來減少炎癥的發(fā)生[19]。因此，LXR激動劑有望成為治療特應性皮炎的新方案。

2.4 LXR與銀屑病 銀屑?。≒soriasis）是一種常見的慢性、復發(fā)性、炎癥性皮膚病。有研究表明，在銀屑病皮損的角質(zhì)形成細胞中，LXRa基因表達水平顯著降低。在健康受試者的角質(zhì)形成細胞中，敲除LXRα基因?qū)⒈憩F(xiàn)出與銀屑病皮損部位角質(zhì)形成細胞相似的基因譜。如在銀屑病皮損上使用LXR的激動劑，將有助于銀屑病皮損向正常皮膚轉(zhuǎn)換[20]。由此可見，在銀屑病疾病進展過程中，LXRα可作為一個分子開關來調(diào)控疾病的進展。LXRα基因調(diào)節(jié)編碼的各種細胞因子和趨化因子（例如IL-6，IL-8和IFN-γ），對調(diào)節(jié)銀屑病皮損中角質(zhì)形成細胞的炎癥反應和細胞增殖起著十分重要的作用。通過對細胞周期的分析發(fā)現(xiàn)，LXRα可減少處于細胞周期S期的角質(zhì)形成細胞的數(shù)量。但在LXRα基因敲除的角質(zhì)形成細胞中，處于S期的細胞則明顯增加[20-21]。由此可以得出，LXRα的表達可以抑制細胞的過度增殖，有助于銀屑病患者皮損的控制。

對LXR基因分析后發(fā)現(xiàn)，在LXR-RXR結(jié)合區(qū)域中存在AP1基序的特異性富集。由于AP1的大量表達是角質(zhì)形成細胞分化密切相關，因此LXR可能通過AP1調(diào)控角質(zhì)形成細胞的分化過程[10，22]。但在銀屑病皮損中AP1活性明顯減少，且在雙突變小鼠中，組分Jun B和c-Jun的缺失會導致銀屑病樣斑塊的形成[23]。因此，LXR激活后，可通過AP1-LXR途徑上調(diào)角質(zhì)形成細胞分化基因AP1的表達，調(diào)控角質(zhì)形成細胞的分化和表皮脂質(zhì)的產(chǎn)生來改善皮膚屏障功能，進而緩解銀屑病的臨床癥狀。因此，LXR配體在銀屑病治療方面有很好的應用前景。

2.5 LXR與白癜風 白癜風（Vitiligo）是一種由于表皮基底層黑素細胞的破壞引起的皮膚色素脫失性疾病。Lei等[25]發(fā)現(xiàn)，LXR的活化與白癜風皮損中黑素細胞的遷移過程密切相關。細胞遷移涉及細胞結(jié)構(gòu)的改變，細胞黏附作用的改變和細胞外基質(zhì)（ECM）的重塑。ECM重塑與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及其抑制劑（金屬蛋白酶的組織抑制劑，TIMP）相關，MMP的活性受TIMP的抑制[25]和轉(zhuǎn)錄因子如AP-1，SP-1 和 Ets家族成員的調(diào)節(jié)[26]。Kumar等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，在白癜風患者中MMP-2和MMP-9活性顯著降低，影響成黑素細胞和黑素細胞在白癜風皮損復色過程中的作用。在正常對照組皮膚的黑素細胞中有MMP和轉(zhuǎn)錄因子Ets-1的表達，而白癜風皮損的黑素細胞中則無相關表達。轉(zhuǎn)錄因子Ets-1不僅可以參與調(diào)控細胞生長、存活和遷移，還可調(diào)控MMP家族各成員的表達。在Ets-1基因敲除鼠的皮膚中，黑素細胞的增殖、存活和遷移過程均存在缺陷，皮膚出現(xiàn)白色斑點。在白癜風患者皮損中也存在類似情況[26-27]。Lee等[29]報道，活化的LXR可以通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）促進MITF降解，引起黑素細胞分化標記物的下調(diào)和抑制黑素生成[8]。由此可見，活化的LXR通過細胞信號通路參與了黑素細胞凋亡和遷移過程。在白癜風皮損周圍的黑素細胞中，LXRα的表達上調(diào)可以降低其黏附作用。使用LXRα激動劑22（R）-羥基膽固醇，可下調(diào)細胞黏附分子的表達，使黑素細胞黏附作用減弱，促進細胞凋亡，導致復色障礙。Lee等[29]也證實了，活化的LXR對黑素生成和細胞的凋亡產(chǎn)生影響。由此可見LXR下調(diào)了黑素細胞的黏附作用與白癜風的復色過程相關?；谏鲜鲅芯?，LXR在白癜風的發(fā)生和復色過程中發(fā)揮著關鍵作用，被認為是白癜風治療的潛在靶點。

2.6 LXR與惡性黑素瘤 惡性黑素瘤（Malignant melanoma，MM）多發(fā)生于皮膚，是一種有高度侵襲性，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤[30]。治療上，除手術切除以外，目前尚無更有效的治療方法。有研究發(fā)現(xiàn)，在B16F10鼠黑素瘤細胞系中，LXRβ可抑制黑素瘤細胞的增殖，使用激動劑T0901317處理B16F10細胞會誘導凋亡通路相關蛋白Caspase-3的活化，進而誘導黑素瘤細胞凋亡[29]。Zhang等[31]用LXR激動劑（T0901317）處理人B16和A-357黑色素瘤細胞系時發(fā)現(xiàn)，LXRβ可調(diào)控APOE的表達，從而影響腫瘤生長、血管生成和轉(zhuǎn)移過程等多個環(huán)節(jié)[32-33]。Prahallad等[34]發(fā)現(xiàn)，敲除APOE的情況下，LXRβ激動劑GW3965介導的腫瘤侵襲作用將被阻斷。因此，LXR配體可以通過調(diào)控APOE的表達，在轉(zhuǎn)錄水平上抑制惡性黑素瘤的進程。Lee等[29]研究表明，LXR激活還可以通過Ras和Erk誘導MITF的降解，下調(diào)黑素生成酶，抑制人黑素細胞和B16黑素瘤細胞的黑素生成。也有研究表明，LXR抗腫瘤的機制可能通過下調(diào)AKT磷酸化，通過AKT信號通路發(fā)揮抗黑素瘤作用[31]。在LXRβ靶向治療的動物模型中，動物存活時間明顯延長，腫瘤轉(zhuǎn)移受到明顯抑制?；罨腖XR β和目前治療黑色素瘤的一線方案如抗CTLA-4抗體等聯(lián)合使用，將更好的發(fā)揮其抑制增殖的作用[35]。在黑色素瘤病情進展過程中，LXRs發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，LXR激動劑有望成為治療黑素瘤新的靶向治療的藥物。

3 展望

目前研究發(fā)現(xiàn)，LXR在維持皮膚屏障功能方面發(fā)揮著重要的作用。但LXR在皮膚中是如何影響物質(zhì)代謝，調(diào)控細胞生長和分化，誘導細胞凋亡的，其相關機制尚不十分明確。后續(xù)研究若能進一步闡明該機制，將為皮膚疾病的治療提供新的思路。