宋金濤

阜陽市人民醫(yī)院兒科，阜陽 236000

1 病例資料

1.1 發(fā)病情況 患兒男性，4個月21 d，因“咳嗽15 d余，發(fā)熱、氣促2 h”于2018年6月13日首次入院。患兒入院前15 d出現(xiàn)咳嗽，呈陣發(fā)性連聲咳，以夜間明顯，無明顯喘息，有痰，伴有氣促，無嘔吐、腹瀉。2018年3月在濟南市某院靜脈給予甲強龍、美羅培南、替加環(huán)素，以及口服左旋甲狀腺素片、維生素A、維生素D、脾氨肽等治療后，好轉(zhuǎn)出院。但出院后不能停吸氧，且出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.2℃，哭鬧后青紫，無抽搐、寒戰(zhàn)、皮疹、皮膚出血點等。病程中，患兒精神較差，食納欠佳。

患兒系孕36周于阜陽市某院經(jīng)剖宮產(chǎn)娩出，出生后青紫，肌張力低，考慮“新生兒缺氧缺血性腦病、新生兒羊水吸入性肺炎、先天性膈膨升、代謝性酸中毒、新生兒窒息、心肌損害、早產(chǎn)兒、新生兒敗血癥”，住院13 d治療效果不佳，不能停氧；轉(zhuǎn)上級醫(yī)院住院治療40 d，仍不能停氧，且維持機械通氣治療，于2018年3月8日機械通氣下再次轉(zhuǎn)至濟南市某院，確診為“重癥肺炎、氣道發(fā)育異常、支氣管肺發(fā)育不良、腦發(fā)育不良、卵圓孔未閉、先天性膈膨升(左側(cè))、隱睪(雙側(cè))”，反復(fù)住院約90 d，但一直不能停氧，出院后因再次發(fā)熱來我院。

1.2 體格檢查 體溫：37.4℃，脈搏：164次/min，呼吸：58次/min，血壓：80/56 mmHg，體質(zhì)量：4.9 kg?；純荷裰厩宄癫?；呼吸急促(吸氧下)，鼻翼扇動，雙肺呼吸音低、粗，聞及喘鳴音；心音有力，律齊，心率164 次/min，未聞及明顯雜音；肝脾不大；四肢肌力、肌張力低，腱反射減弱，病理征陰性，全身感覺對稱存在；雙側(cè)隱睪。

1.3 輔助檢查 2018年6月13日患兒胸片示：雙肺紋理增粗、紊亂，可見斑片狀陰影，心影向右側(cè)移位，氣管、縱隔向右側(cè)移位，左側(cè)膈肌抬高。肝功能提示輕丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶度升高；血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)升高、C反應(yīng)蛋白升高；心肌酶譜、腎功能、凝血功能、免疫球蛋白、淋巴細(xì)胞亞群未見異常。2018年6月16日進(jìn)行基因測序。2018年7月16日報告顯示患兒RYR1基因發(fā)生雜合突變，分別為外顯子89(c.12242C>T)和外顯子76發(fā)生(c.11134A>G)。2018年7月12其父親、母親基因測序結(jié)果提示，母親有相同的雜合突變，但沒有明顯臨床癥狀，父親未發(fā)生RYR1基因雜合突變。2018年7月18日肌電圖提示，周圍神經(jīng)源損害。肌肉活檢：蘇木精-伊紅(H-E)染色示肌纖維中央有圓形深紅色區(qū)；還原型輔酶Ⅰ四唑氮還原酶(NADH-TR)染色示肌纖維中央有圓形無著色的軸空區(qū)(以Ⅰ型纖維為主)；該區(qū)過碘酸雪夫(PAS)染色不著色，改良Gomori Trichrome染色(MGT)染色呈紫色。電鏡觀察肌肉組織示：軸空區(qū)肌節(jié)結(jié)構(gòu)消失，橫紋紊亂，Z線呈旱蛇行狀，肌原纖維間未見線粒體、肌管、糖原和脂滴結(jié)構(gòu)。

1.4 診斷及隨訪 患兒出生時即有青紫，呼吸功能不全，且不能離氧，反復(fù)感染導(dǎo)致肺炎，伴有氣道發(fā)育異常、支氣管肺發(fā)育不良、腦發(fā)育不良、卵圓孔未閉、膈膨升、隱睪。2018年6月13日入院時查體示患兒全身肌肉張力減退，且隨著年齡的增長，其運動能力發(fā)育遲滯，隨訪至10個月齡時仍不能坐。血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)升高、C反應(yīng)蛋白升高，心肌酶譜、腎功能、凝血功能、免疫球蛋白、淋巴細(xì)胞亞群未見異常。肌電圖顯示周圍神經(jīng)源性損害。

第1次在我院經(jīng)抗感染治療后，病情稍有好轉(zhuǎn)，于2018年6月22日家長要求出院，帶氧院外繼續(xù)治療。2018年7月13日因“咳嗽1 d，發(fā)熱3 h”第2次入院，結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、肌肉活檢及基因測序結(jié)果，診斷為“重癥肺炎、中央軸空病(central core disease，CCD)等”。2018年9月19日因“咳嗽2 d，發(fā)熱4 h”第3次入院，診斷為“支氣管肺炎、CCD等”。

2 討 論

CCD由Shy和Magee在1956年首先報道，1958年由Greenfild正式命名[1-3]。CCD是一種罕見的先天性肌病，為常染色體顯性遺傳性，臨床表現(xiàn)主要為進(jìn)展緩慢或無進(jìn)展的四肢近端無力、肌萎縮，嬰兒期和兒童期運動發(fā)育遲滯。本病發(fā)病率低，活產(chǎn)嬰兒中僅為1/100 000[4]，目前國內(nèi)鮮有報道。由于肌肉無力，CCD患者常伴有先天性髖關(guān)節(jié)脫位、脊柱后側(cè)突、關(guān)節(jié)攣縮以及弓形足等畸形，部分患者伴有顏面肌無力。93%的CCD由RYR1基因變異所致[5]，以常染色體顯性或隱性方式遺傳。該病表型多樣化，相同位點的相同突變也可能導(dǎo)致不同的表型[6]。

根據(jù)病情的嚴(yán)重程度，將其分為輕微型、經(jīng)典型和嚴(yán)重型。輕微型CCD患者無明顯臨床癥狀，可以獨立行走和跑動，僅在肌肉病理檢查時發(fā)現(xiàn)Ⅰ型肌纖維出現(xiàn)軸空現(xiàn)象；嚴(yán)重型胎兒期可出現(xiàn)胎動弱，甚至死亡，出生后吮吸能力差，終生不能獨立行走，可出現(xiàn)呼吸功能不全[7-10]。經(jīng)典型CCD患者活檢肌肉中可見肌纖維大小不均、間距比較寬，呈圓形化；在H-E或MGT染色中，肌纖維中心結(jié)構(gòu)異常不明顯；在磷酸化酶及氧化酶[NADH、琥珀酸脫氫酶(SDH)及細(xì)胞色素C氧化酶(COX)]染色中，Ⅰ型肌纖維的中央位置可出現(xiàn)單個周邊境界清晰的水果芯樣軸空結(jié)構(gòu)；Ⅰ型肌纖維占絕對優(yōu)勢，Ⅱ型纖維極少或缺乏，無肌纖維壞死或增生，無炎癥細(xì)胞浸潤；軸空在縱軸切面上貫穿于肌纖維全長；電鏡下，經(jīng)典型可見軸空結(jié)構(gòu)橫紋紊亂，Z線旱蛇行狀或水紋狀[11]。

肌肉活檢仍是CCD的確診依據(jù)。肌肉MRI顯示CCD患者的肌肉選擇性地受損害[12]。肌肉MRI檢查對CCD的診斷也有一定幫助，且可將其與桿狀體疾病等鑒別[13-14]。隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基因測序為其臨床診斷提供了有力幫助[6,15-17]。RYR1基因的致變基因還可引起惡性高熱和微空肌病伴眼外肌麻痹，前者以常染色體顯性方式遺傳，后者以常染色體隱性方式遺傳。微空病伴眼外肌麻痹患者的表征有：眼外肌麻痹、眼肌麻痹、水腫、眼球運動延遲；神經(jīng)反射消失；脊柱側(cè)彎；廣泛肌無力、中軸肌無力、肌纖維直徑變異性增大，肌營養(yǎng)不良；頻繁呼吸道感染，呼吸功能不全，肺發(fā)育不良等；新生兒可出現(xiàn)肌張力減退；胎兒可出現(xiàn)水腫、肺發(fā)育不良。應(yīng)注意將CCD與微空肌病伴眼外肌麻痹相鑒別。