俞煒 楊曉燕

在乳腺癌患者中，半數(shù)以上為激素受體（HR）陽性型，而輔助內(nèi)分泌治療是預(yù)防該類型乳腺癌復(fù)發(fā)最有效的手段。由于既往研究隨訪時間不長，已發(fā)表的文獻僅表明內(nèi)分泌治療5年的療效優(yōu)于更短時間的治療。因此，一直以來以5年內(nèi)分泌治療作為標(biāo)準(zhǔn)方案。那么，更長時間治療的患者是否獲益更多呢？筆者查閱了近幾年的臨床研究文獻，從HR陽性型乳腺癌疾病特點、內(nèi)分泌持續(xù)治療的價值、內(nèi)分泌治療的毒性反應(yīng)及處理等幾個方面來闡述延長內(nèi)分泌治療的意義。

1 內(nèi)分泌治療的概述

乳腺癌患者中，HR陽性型占大多數(shù)；60%～75%的乳腺癌為雌激素受體（ER）陽性型，其中65%的患者同時存在孕激素受體（PR）陽性。輔助內(nèi)分泌治療適用于大多數(shù)ER陽性型或PR陽性型乳腺癌患者，且非常有效。數(shù)十年來，口服三苯氧胺被視為乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，持續(xù)5年口服他莫昔芬可以使年死亡率降低31%，該下降比例在每一年內(nèi)基本穩(wěn)定；相較于僅治療1～2年的患者，5年生存率顯著提高[1]。這種改善與患者是否使用化療、患者年齡（是否絕經(jīng)）均無關(guān)[1]，與ER/PR表達水平密切相關(guān)[2]。對于絕經(jīng)患者，芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）較他莫昔芬更有效，治療期間復(fù)發(fā)率能再降低1/3左右，能使第1個10年乳腺癌死亡率降低約15%；相較于未進行內(nèi)分泌治療的患者，復(fù)發(fā)率可以降低40%左右[3-4]。關(guān)于內(nèi)分泌治療作為持續(xù)有效的方法，5年治療時間是否足夠的話題，各國進行了大量的臨床研究工作。

2 延長輔助內(nèi)分泌治療時間的意義

2.1 HR陽性型乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險 這種風(fēng)險是持續(xù)存在的。乳腺癌復(fù)發(fā)多數(shù)發(fā)生在診斷后5年內(nèi)，尤其是HR陰性或人表皮生長因子受體2（HER2）陽性的患者。而HR陽性、HER2陰性患者的腫瘤往往惰性更強，復(fù)發(fā)時間延長[5]。一項關(guān)于初始治療結(jié)束后5年內(nèi)未復(fù)發(fā)的HR陽性型乳腺癌患者的長期隨訪中，發(fā)現(xiàn)5～10年和10～15年仍有約11%和19%的患者復(fù)發(fā)[6]。2017年一項薈萃分析表明了相似的結(jié)果，該研究納入的HR陽性型乳腺癌患者全部實施了根治手術(shù)，術(shù)后予以5年輔助內(nèi)分泌治療，停藥后繼續(xù)隨訪15年（總計術(shù)后20年），停藥后15年遠處復(fù)發(fā)率為10%～41%，任意部位復(fù)發(fā)率（包括對側(cè)乳腺癌）為17%～50%[7]。該研究表明，即使最早期的HR陽性型乳腺癌，在5年內(nèi)分泌治療結(jié)束后的15年內(nèi)至少還有10%的遠處復(fù)發(fā)風(fēng)險及17%的任意部位復(fù)發(fā)風(fēng)險，而死亡率也以同樣的比例增加，且死亡時間僅滯后于復(fù)發(fā)時間1～2年；此外，在任意分期情況下，前5年的總復(fù)發(fā)風(fēng)險與后15年的總復(fù)發(fā)風(fēng)險基本相同[7]。對于ER陽性型乳腺癌，也有研究證實其在0～4年和5～14年的每年死亡率相似[1]。

2.2 延長輔助內(nèi)分泌治療時間對改善患者無病生存的意義 既然HR陽性型乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險持續(xù)存在超過20年，那么延長內(nèi)分泌治療時間是否可以進一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險呢？不少臨床試驗結(jié)果顯示，對于ER陽性型的絕經(jīng)前乳腺癌患者，他莫昔芬治療持續(xù)10年較5年停藥的患者，其復(fù)發(fā)率和死亡率進一步降低[8-10]，尤其在診斷后的第2個10年期間乳腺癌死亡率將降低1/2[8]。一項M17R臨床試驗對絕經(jīng)后乳腺癌患者予以輔助內(nèi)分泌治療（5年他莫昔芬＋5年來曲唑）10年后未復(fù)發(fā)者進行分組（繼續(xù)使用來曲唑或安慰劑），分別統(tǒng)計第10～15年期間的無復(fù)發(fā)生存率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)繼續(xù)來曲唑治療5年（總治療時間15年）的患者較安慰劑組的5年無復(fù)發(fā)生存率提高了4%（來曲唑組95%vs安慰劑組91%，P=0.02），對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率也明顯降低（來曲唑組13例vs安慰劑組31例，P=0.007）；進一步分析發(fā)現(xiàn)，部分安慰劑組交叉入來曲唑組的患者同樣獲得了無病生存的改善[11]。

3 內(nèi)分泌治療的毒性反應(yīng)

輔助內(nèi)分泌治療的嚴(yán)重毒性反應(yīng)包括他莫昔芬相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌及肺栓塞，AI相關(guān)的肌肉骨骼綜合征（aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms，AIMSS），且這些毒性反應(yīng)的發(fā)生率隨著治療時間的延長而持續(xù)增加[2，4，8-9，11].

3.1 他莫昔芬的毒性反應(yīng) 他莫昔芬是一種選擇性ER調(diào)節(jié)劑，具有雌激素樣作用，長期使用可發(fā)生子宮內(nèi)膜增生癥[12-13]、子宮肉瘤[14-15]和子宮內(nèi)膜癌[12，16-18]。在ATLAS試驗中，將HR陽性乳腺癌患者隨機分配到10年療程組與5年療程組，兩組在第5～14年期間患子宮內(nèi)膜癌的 RR 值為 1.74（95%CI：1.30～2.34，P=0.0002），累積發(fā)病率分別為3.1%和1.6%，累積死亡率分別為0.4%和0.2%；同時發(fā)現(xiàn)患子宮內(nèi)膜癌患者的年齡均＞55歲[8]。只要患者持續(xù)應(yīng)用他莫昔芬，子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險就會持續(xù)增高[1，16]，而停藥后風(fēng)險明顯降低[18]。EBCTCG分析發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，他莫昔芬組發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險增加至2.4倍，且隨著治療時間延長而風(fēng)險增加（治療 2～4、5～7、8～9、10～17 年的 RR 值分別為 2.1、2.5、4.8、7.9），但對子宮內(nèi)膜癌患者的死亡率無顯著影響[2]。

他莫昔芬還會增加靜脈血栓栓塞的發(fā)生率，在化療后使用他莫昔芬治療有明顯的促凝血作用[19-20]。接受他莫昔芬治療且較年長的女性患者，發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險增加2～3倍。此外，只要患者應(yīng)用他莫昔芬，靜脈血栓栓塞風(fēng)險就會持續(xù)增高。與他莫昔芬治療療程為5年的女性相比，治療療程延長至10年的女性出現(xiàn)肺栓塞的風(fēng)險更高（RR=1.87，95%CI：1.13～3.07），但兩組死亡率均為0.2%[8]。動脈血栓栓塞的發(fā)生率并不會增加，可能被他莫昔芬對缺血性心臟病的有利作用所抵消[2，21-22]。他莫昔芬治療10年較治療5年的患者，發(fā)生缺血性心臟病的 RR 值為 0.76（95%CI：0.60～0.95，P=0.02）[8]。因此，延長他莫昔芬治療時間對總體心血管意外事件死亡率的影響甚小。長期使用他莫昔芬還可能增加脂肪肝患病率，尤其是治療最初2年[23]。他莫昔芬的其他不良反應(yīng)還包括潮熱（雌激素拮抗效應(yīng)）、陰道分泌物異常、月經(jīng)不規(guī)則、性功能障礙和血凝塊等。盡管長期使用他莫昔芬治療有增加不良反應(yīng)的風(fēng)險，但實際上并未造成死亡率明顯升高；因此，延長內(nèi)分泌治療時間在降低乳腺癌死亡率方面的獲益遠超過這些風(fēng)險。

3.2 AI的毒性反應(yīng) AI最常見的毒性反應(yīng)是AIMSS，包括關(guān)節(jié)痛和肌痛，最嚴(yán)重的是骨折。目前關(guān)于AI毒性的病因?qū)W仍未確定，普遍認(rèn)為是AI可阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致雌激素耗竭缺乏引起骨丟失[24-26]。研究表明，AI較他莫昔芬能明顯增加腰椎和全髖關(guān)節(jié)處的骨丟失[27]。一項Meta分析納入了7項關(guān)于絕經(jīng)后早期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AI治療較他莫昔芬明顯增加骨折的風(fēng)險（RR=1.47，95%CI：1.34～1.61）[28]。MA-17 試驗結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，在已完成5年他莫昔芬治療的絕經(jīng)后女性中，使用來曲唑5年較安慰劑明顯增加了臨床骨折的發(fā)生率（來曲唑組5.3%vs安慰劑組 4.6%，P＜0.05）[29]。MA-17R 試驗中繼續(xù)接受來曲唑治療的患者（累計來曲唑治療10年）的骨相關(guān)毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯高于安慰劑組（來曲唑組14%vs安慰劑組9%，P=0.001），其中骨痛、骨折、新發(fā)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率均較高，但治療結(jié)束后隨訪兩組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[11]。

AI的毒性反應(yīng)也包括潮熱（雌激素拮抗效應(yīng)）、月經(jīng)不規(guī)則、性功能障礙、認(rèn)知功能障礙等，甚至比他莫昔芬更常見。而長期AI治療會增加毒性反應(yīng)，但并不因此增加患者死亡率。

4 減少內(nèi)分泌治療毒性反應(yīng)的措施

內(nèi)分泌治療患者的依從性下降，會嚴(yán)重影響患者的生存結(jié)局。在既往統(tǒng)計中，輔助內(nèi)分泌治療早期停藥的比例高達20%～50%[30]，主要原因是無法耐受毒性反應(yīng)。降低內(nèi)分泌治療的毒性反應(yīng)，可以提高患者的治療依從性，也可以降低非乳腺癌死亡事件。針對報道中一些危害患者生命或雖然不危害生命但嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量的不良反應(yīng)，不少指南及研究指出了一些可行的措施。

內(nèi)分泌治療影響患者生活質(zhì)量的最常見不良反應(yīng)是潮熱。輕癥患者可采取減少穿衣層數(shù)、降低室溫、良好通風(fēng)等方法；中度及以上患者可選擇藥物干預(yù)的方法，包括安慰劑、激素替代藥物[臨床上最有效的雌激素替代藥物主要有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）類藥物中的某些抗抑郁藥，但可能對他莫昔芬的藥效產(chǎn)生不利影響]、苯卓昔芬聯(lián)合結(jié)合雌激素（BZA/CE）；其中BZA/CE對子宮內(nèi)膜有雌激素拮抗作用，對乳房具有中性作用，可以避免雌激素引起的乳腺癌復(fù)發(fā)，因此首先推薦安慰劑和BZA/CE治療，分別可以輕度改善約50%及75%的癥狀。內(nèi)分泌治療影響患者生活質(zhì)量的另一項不良反應(yīng)是性功能障礙，包括性交痛、性欲減退等，可予局部使用利多卡因來減輕性交痛，陰道內(nèi)使用雌激素來改善陰道萎縮情況。有研究表明，陰道內(nèi)使用雌激素并不會增加乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險[31]。他莫昔芬危害生命的毒性反應(yīng)是子宮內(nèi)膜癌。針對該毒性反應(yīng)，專家建議：常規(guī)通過超聲檢查子宮內(nèi)膜增厚情況，對有陰道異常出血的患者進行子宮內(nèi)膜評估及活檢。AI最常見的毒性反應(yīng)是骨丟失，嚴(yán)重者出現(xiàn)AIMSS，治療中應(yīng)定期檢測患者骨密度，對于高危人群，應(yīng)及時預(yù)防性使用雙膦酸鹽，以降低骨折發(fā)生率。在治療藥物的選擇上，可以每周予口服利塞膦酸鹽或阿侖膦酸鹽[32]；或每6個月1次予靜脈滴注唑來膦酸4mg[33]。對于出現(xiàn)肌肉骨骼癥狀的患者，增加鍛煉、使用非甾體類鎮(zhèn)痛藥物可以緩解癥狀。

對于治療中無法耐受單種內(nèi)分泌藥物（不管是他莫昔芬或AI）的患者，可以更換藥物繼續(xù)治療。有證據(jù)表明，各種AI治療的臨床療效相似[34]。因此，患者需要AI輔助治療時，阿那曲唑、依西美坦和來曲唑都可使用，而不同患者可能更易耐受其中一種藥物。如果患者對初始AI的耐受性較差，但AIMSS的癥狀能得到控制，可以先停藥2～8周，再給予另一種AI，通過這種方案約40%的患者能繼續(xù)治療[35]。若無法耐受所有AI藥物，可以序貫他莫昔芬繼續(xù)治療。有證據(jù)表明，初始使用AI治療，保持無復(fù)發(fā)幾年后，換用他莫昔芬與繼續(xù)AI治療的療效相似[36]。有研究發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬治療2～3年后序貫AI繼續(xù)治療滿5年，相較于單藥AI治療5年不會增加患者死亡率[37]。筆者認(rèn)為他莫昔芬和AI的互相轉(zhuǎn)換使用，能有效抑制AI的毒性反應(yīng)，比如他莫昔芬可減少絕經(jīng)后女性的骨丟失，有助于降低AI治療組患者的骨折率[38]。持續(xù)不斷的AI治療雖然療效更好，但與他莫昔芬交替使用能降低毒性反應(yīng)，使功效與毒性達到最佳平衡[39]?？梢?，內(nèi)分泌藥物之間的相互轉(zhuǎn)換或短期停藥后再次使用，都是提高患者耐受性的措施，且不影響療效。

5 小結(jié)

輔助內(nèi)分泌治療是HR陽性型乳腺癌的主要治療手段。隨著HR陽性型乳腺癌20年生存結(jié)局的更新，既往的5年他莫昔芬或AI治療標(biāo)準(zhǔn)已不適用，甚至10年的治療時間也不足以完美改善患者的生存結(jié)局。停止5年內(nèi)分泌治療后的15年內(nèi)，患者復(fù)發(fā)率穩(wěn)定上升。而持續(xù)使用內(nèi)分泌治療，可以穩(wěn)定降低年復(fù)發(fā)率及死亡率。雖然延長內(nèi)分泌治療時間后，相關(guān)毒性反應(yīng)發(fā)生率增加，但并不增加相應(yīng)并發(fā)癥的死亡率。

綜上所述，延長內(nèi)分泌治療時間至20年仍能讓患者持續(xù)獲益，該獲益遠大于治療相關(guān)毒性反應(yīng)引起的死亡風(fēng)險。但是，多數(shù)臨床研究顯示患者依從性逐年下降，超過半數(shù)的患者在研究期間自行停藥，而導(dǎo)致研究所得的獲益會低于真實的獲益；同時也部分解釋了延長內(nèi)分泌治療時間后盡管無病生存有了顯著改善，但總生存率卻無統(tǒng)計學(xué)差異。如何有效提高患者的治療依從性是決定患者生存結(jié)局的重要因素，這就需要臨床工作者密切關(guān)注患者的毒性反應(yīng)，及時采取相應(yīng)措施。更多關(guān)于內(nèi)分泌治療時間延長至15年甚至20年的臨床研究正在進行中，隨著患者耐受性的提高，輔助內(nèi)分泌治療可能將伴隨HR陽性型乳腺癌患者的一生。