治療心力衰竭創(chuàng)新藥物—沙庫巴曲纈沙坦的客觀性分析

張毅，魏海濤，李竹琴

心力衰竭作為全球性的健康負(fù)擔(dān)，目前發(fā)病率仍呈上升趨勢，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量和國家醫(yī)療經(jīng)濟支出[1]。當(dāng)前心力衰竭最重要的治療方式仍是藥物治療，2014年中國心力衰竭診斷和治療指南建議在ACEI和β受體阻滯劑黃金搭檔的基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑，三種藥物聯(lián)合應(yīng)用被稱為心力衰竭治療“金三角”，已成為慢性射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF）的基石治療方案[2]。雖然在過去十幾年里心力衰竭的藥物治療取得一定進展，然而心力衰竭的發(fā)病率和死亡率并沒有因此而降低[1]。2015年7月經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的全球首個成功應(yīng)用于臨床的藥物血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲纈沙坦能夠顯著降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險20%，開創(chuàng)了心力衰竭治療領(lǐng)域新時代。

1 沙庫巴曲纈沙坦概述

沙庫巴曲纈沙坦以鈉鹽復(fù)合物晶體的形式存在，是由前體藥物沙庫巴曲和纈沙坦兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成，是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）[3]。具有雙重抑制腦啡肽酶和血管緊張素Ⅱ-1型受體進而發(fā)揮舒張血管、排鈉利尿、抑制交感神經(jīng)活性、降低血壓、改善心臟重構(gòu)的作用。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2015年7月7日超過預(yù)期6周予以該藥物提前批準(zhǔn)上市，商品名Entresto[4]。2014 年《加拿大心血管病學(xué)會心力衰竭管理指南》[5]和2016 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）急慢性心力衰竭診治指南[6]以及2017年美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心力衰竭協(xié)會（HFSA）聯(lián)合發(fā)布的心力衰竭管理指南[7]均對ARNI的使用作了相關(guān)推薦。2017年7月26日該藥獲中國食品藥品監(jiān)督總局批準(zhǔn)進入中國市場，并寫入2018年中國心力衰竭診斷和治療指南。

2 作用機制

2.1 抑制血管緊張素II-1型受體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是機體內(nèi)的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，主要功能是調(diào)節(jié)和維持人體血壓、水、電解質(zhì)的平衡，保持機體內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。心力衰竭時RAAS系統(tǒng)被激活，由肝臟分泌的血管緊張素原被腎臟球旁細(xì)胞分泌的腎素轉(zhuǎn)化為無生理活性的血管緊張素Ⅰ（Ang Ⅰ），Ang Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）作用下形成8肽的血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ），AngⅡ與血管緊張素Ⅱ-1型受體（AT1）結(jié)合使醛固酮分泌增加、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活進而促進心力衰竭的進展[8]。纈沙坦作為血管緊張素Ⅱ-1型受體（AT1）阻斷劑，通過選擇性阻斷 AT1受體，進而抑制血管緊張素Ⅱ的效應(yīng)，同時抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮的釋放、抑制血管收縮、心肌肥厚和心血管的纖維化[9]。

2.2 對腦啡肽酶的抑制作用利鈉肽（NP）是維持體內(nèi)水鈉平衡和心血管穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，主要包括心房鈉尿肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）和C型利鈉（CNP）。心力衰竭時起主要作用的是BNP，BNP在心室肌細(xì)胞感受到張力、牽拉等刺激后分泌增加，BNP通過結(jié)合并激活利鈉肽受體，催化三磷酸鳥苷（GTP）轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸鳥苷（cGMP），使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）生成增多，通過激活相應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進而發(fā)揮舒張血管、利尿利鈉的作用，以減輕心臟負(fù)荷，另外還可通過抑制腎素和醛固酮的分泌，來抑制心臟重構(gòu)、細(xì)胞凋亡、心肌肥厚和纖維化[10]。腦啡肽酶(NEP)是一種含鋅離子的中性肽鏈內(nèi)切酶，屬于金屬肽酶，具有催化降解利鈉肽、血管緊張素Ⅰ、Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素-1等多種活性肽類的作用[11]。腦啡肽酶是利鈉肽（NP）降解的關(guān)鍵酶，主要存在于腦、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞內(nèi)[12]。沙庫巴曲屬于前體藥物，在肝臟內(nèi)被羧酸酯酶（CES-1）分解成具有生物活性的LBQ657，LBQ657是腦啡肽酶抑制劑（NEPI），也是沙庫巴曲唯一的代謝產(chǎn)物，具有抑制腦啡肽酶的作用，通過阻斷內(nèi)源性利鈉肽的降解，升高內(nèi)源性利鈉肽濃度，進而發(fā)揮舒張血管，降低血壓，抑制腎素和醛固酮的釋放，降低心臟前后負(fù)荷，抑制心肌肥厚及心室重構(gòu)的作用[13]。

3 腦啡肽酶抑制劑的研究歷程

關(guān)于通過腦啡肽酶抑制劑（NEPI）治療心力衰竭的研究，始于1996年的candoxatril，由于該藥物可使機體心排血指數(shù)降低和體循環(huán)血管阻力增加，對于慢性心力衰竭患者的血流動力學(xué)可產(chǎn)生不利影響，未能很好的應(yīng)用于臨床[14]。1998年Cleland等在Lancet雜志上發(fā)文稱使用腦啡肽酶抑制劑（NEPI） ecadotril 治療心力衰竭缺乏有效性[15]。2000年Rouleau等發(fā)表的IMPRESS研究[16]表明首個可同時抑制 RAAS系統(tǒng)和NEP的復(fù)合抑制劑-omapatrilat可使心力衰竭患者心血管死亡、心力衰竭再住院等終點事件顯著降低。但2002年P(guān)acker等發(fā)表的OVERTURE研究[17]顯示，由于ACE-NEP抑制劑同時抑制NEP和ACE可導(dǎo)致循環(huán)血液中緩激肽濃度明顯升高，omapatrilat治療組出現(xiàn)了嚴(yán)重的血管性水腫等不良反應(yīng)，導(dǎo)致該藥物也未能成功的應(yīng)用于臨床。考慮到ARB類藥物不會抑制緩激肽的降解，首個ARNI類藥物沙庫巴曲纈沙坦在2012年Solomon等發(fā)表的PARAMOUNT研究[18]中顯示出較好的療效，PARAMOUNT 研究是一項基于小樣本的隨機、雙盲、多中心、平行對照研究，受試者為NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級，LVEF≥45%的心力衰竭患者，結(jié)果顯示沙庫巴曲纈沙坦組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較對照組低。2014年McMurray等發(fā)表的PARADIGM-HF研究[19]奠定了沙庫巴曲纈沙坦作為首個成功應(yīng)用于臨床的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑類藥物，PARADIGM-HF研究是一項多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床藥物研究，在對患者進行了為期27個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦治療組較對照組能夠進一步降低心血管死亡和心力衰竭再住院風(fēng)險分別為20%和21%，并且患者的心力衰竭癥狀和生活質(zhì)量也得到了明顯改善，該藥物的不良反應(yīng)除癥狀性低血壓外，咳嗽、腎損害、高鉀血癥等不良事件的發(fā)生率均較對照組低，血管性水腫的發(fā)生率兩組無顯著差異。

4 沙庫巴曲纈沙坦適應(yīng)癥的局限性

在目前最大的PARADIGM-HF研究中[19]，研究者納入的研究對象為NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級，其中NYHA分級Ⅱ級占71.6%，Ⅲ級占23.1%，Ⅳ級占0.8%，左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%，后修改為≤35%的慢性心力衰竭患者。因此，對于心功能為Ⅲ、Ⅳ級的心力衰竭住院患者，目前仍缺少強有力的應(yīng)用該藥的循證依據(jù)，并且PARADIGM-HF研究事先排除了心力衰竭時易合并腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）和收縮壓低于＜100 mmHg的患者。2016年Yandrapalli等[20]發(fā)文稱PARADIGM-HF研究存在較多的局限性，例如①試驗中沙庫巴曲纈沙坦沒有進行自我對照試驗②試驗中纈沙坦使用了最大耐受劑量160 mg，而依那普利使用的是未達最大耐受劑量的10 mg作為對照組③在試驗的導(dǎo)入階段出現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦不良反應(yīng)的患者事先被排除④試驗沒有評估沙庫巴曲纈沙坦可能存在導(dǎo)致阿爾茨海默病的潛在風(fēng)險⑤實驗排除了包括三個月內(nèi)發(fā)生過急性冠脈事件、低血壓、嚴(yán)重的肺部疾病、肝損害、嚴(yán)重腎功不全的患者，然而在真實世界中慢性心力衰竭患者往往合并上述疾病。2017年P(guān)arikh等[21]在一項基于28 932人的GWTG-HF研究中發(fā)現(xiàn)，在心衰住院患者中只有38%的患者在真實世界中符合PARADIGM-HF研究入選標(biāo)準(zhǔn)。2017年P(guān)erez等[22]在JACC上發(fā)文稱他們的研究同樣發(fā)現(xiàn)在實際臨床實踐中，在近期住院的心力衰竭患者中有近三分之二的心衰患者并不符合PARADIGM-HF研究中的入選標(biāo)準(zhǔn)。也就是說目前大部分心衰住院患者并無符合研究推薦的藥物治療適應(yīng)癥。

5 總結(jié)與展望

PARADIGM-HF研究奠定了血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲纈沙坦成功應(yīng)用于臨床實踐并寫入各國指南，并有望成為治療慢性心力衰竭的基石藥物，沙庫巴曲纈沙坦作為治療慢性心力衰竭具有突破性的創(chuàng)新型藥物，可以被推薦去進一步降低心衰住院率和死亡率，并改善患者生活質(zhì)量。盡管PARADIGM-HF研究證明了在治療慢性射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭中沙庫巴曲纈沙坦優(yōu)于依那普利，但當(dāng)前的心衰指南推薦中ACEI/ARB類藥物仍是ⅠA類推薦，沙庫巴曲纈沙坦作為ⅠB類推薦，說明目前仍無法動搖ACEI/ARB類藥物在心衰治療中的基石地位。當(dāng)前指南可能擴寬了該藥物的使用指征，在真實世界中依據(jù)PARADIGM-HF研究，約有20%～40%的慢性心力衰竭患者具有該藥物使用指征，且多為NYHA分級Ⅱ級的患者，大部分心功能Ⅲ～Ⅳ級的患者被該研究排除在外。因此，目前仍需要更多的臨床研究來驗證該藥物的安全性和耐受性，只有縮小臨床試驗和真實世界使用的差距才能更好的促進該藥物被很好的使用。