楊玉芳，蔡繼明

（嘉興市第二醫(yī)院，浙江 嘉興 314000）

肺炎克雷伯菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的條件致病菌，易定植在患者體內(nèi)，隨著抗菌藥物的大量使用，對碳青酶烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌不斷出現(xiàn)，對臨床醫(yī)生的抗感染治療提出了新的挑戰(zhàn)。本院收治了1例全身多處感染碳青酶烯耐藥肺炎克雷伯菌的患者，報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者 男，69歲，因“畏寒發(fā)熱1天”于2017年10月22日入院。1天前無明顯誘因下出現(xiàn)神志淡漠、食欲下降，后出現(xiàn)寒顫發(fā)熱，自測體溫最高達(dá)38.8℃，呼吸急促，解水樣便3次，無咳嗽、咳痰，無惡心、嘔吐，無四肢抽搐，無胸悶、胸痛，無腹脹、腹痛，無尿頻、尿急、尿痛。入院當(dāng)天當(dāng)?shù)蒯t(yī)院測體溫39.2℃， 查血常規(guī)：WBC 5.29×109/L，NE 57.2%，Hb 140g/L，PLT 110×109/L，CRP 128mg/L； 總膽紅素62.8μmol/L，直接膽紅素 6.0μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶96IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶118IU/L，白蛋白 42.4g/L，尿素氮 9.07mmol/L，肌酐 188.7μmol/L；頭胸部CT示左側(cè)顳葉及額葉軟化灶，右肺下葉背段纖維灶。既往史：2個(gè)月前因“外傷致左側(cè)顳部硬膜下血腫”在外院行 “左側(cè)顳部硬膜下血腫清除術(shù)”，術(shù)后置氣管插管、機(jī)械通氣，留置導(dǎo)尿管、深靜脈導(dǎo)管、鼻胃管，術(shù)后入住ICU 5天，應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉針+阿米卡星針（具體用量、用法及使用療程不詳）抗感染治療。入院查體：P 129次/min，BP 73/61mmHg，T 40.2℃，R23 次/min， 神志清、寒戰(zhàn)、呼吸急促，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑0.3cm，光反射靈敏，頸無抵抗，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，心律不齊，腹平軟，無壓痛及反跳痛，未觸及包塊，移動(dòng)性濁音陰性，肝區(qū)、雙腎區(qū)叩痛均陰性，雙下肢無浮腫，四肢肌力、肌張力無殊，雙側(cè)巴氏征未引出。入院初步診斷：發(fā)熱待查，腸道感染考慮，感染性休克；肝腎功能不全；左側(cè)顳部硬膜下血腫術(shù)后。入院后予補(bǔ)液、抗休克，去甲腎上腺素針微泵 0.24μg/（kg·min）升壓，亞胺培南 1.0g，次/12h，聯(lián)合萬古霉素0.5g，1次/d靜脈滴注抗感染。入院后查血常規(guī)：WBC 4.22×109/L，NE 77.5%，Hb 132g/L，PLT 65×109/L，CRP 130.9mg/L，PCT 79.12ng/mL；血?dú)夥治觯簆H7.30，PCO223.8mmHg，PO2104.0mmHg，BE-13.7mmol/L，LAC 13.2mmol/L，考慮過度通氣導(dǎo)致呼吸性堿中毒；生化：總膽紅素39.2μmol/L，直接膽紅素23.5μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶84IU/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶117IU/L，白蛋白28.0g/L，尿素氮 11.88mmol/L，肌酐 228.3μmol/L；尿常規(guī)：白細(xì)胞 25.1/μL，紅細(xì)胞 126.1/μL；床旁超聲提示右腎少量積水、雙側(cè)胸腔未見明顯積液。次日，體溫降至36.4℃，血壓升至 122/73mmHg，去甲腎上腺素針減量維持 [0.1μg/（kg·min）]。 復(fù)查血常規(guī)：WBC 12.55×109/L，NE 94.2%，Hb 111g/L，PLT 15×109/L，CRP 188.3mg/L，PCT＞100ng/mL；復(fù)查頭胸腹 CT提示：左側(cè)顳部硬膜下血腫術(shù)后，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、側(cè)腦室旁及半卵圓中心腔隙性腦梗死，兩肺局部間質(zhì)性改變，雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)腎盂輕度擴(kuò)張。血培養(yǎng)報(bào)告示找到G-桿菌。因休克難以完全糾正、補(bǔ)液后尿量偏少、呼吸偏促，予PiCCO血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測，氣管插管，機(jī)械通氣，并予以持續(xù)腎臟替代治療。臨床診斷考慮重癥血流感染、感染性休克并繼發(fā)多臟器功能不全，感染部位首先考慮泌尿道來源，遂行右輸尿管鏡下輸尿管支架置入術(shù)，術(shù)中見膀胱內(nèi)有絮狀物沉積，右輸尿管開口水腫，右輸尿管下段多發(fā)小結(jié)石，有較多的膿苔。藥物方面，亞胺培南劑量減至0.5g，次/6h，靜脈滴注，萬古霉素加量至1.0g，1次/d，靜脈滴注治療。2天后血培養(yǎng)報(bào)告肺炎克雷伯菌，ESBL（+），藥敏提示對替加環(huán)素、丁胺卡那霉素、氯霉素敏感，對亞胺培南、美羅培南、哌拉西林他唑巴坦、頭孢吡肟、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星、氨曲南、慶大霉素等均耐藥。當(dāng)天更換抗生素，停用萬古霉素和亞胺培南，改用美羅培南 2.0g，次/6h+替加環(huán)素 100mg，次/12h，靜脈滴注，聯(lián)合磷霉素4.0g，次/8h，靜脈滴注抗感染治療。3天后加用多粘菌素B 50萬U，次/12h靜脈滴注。之后感染性休克未見明顯好轉(zhuǎn)，仍去甲腎上腺素針微泵[0.5~1.0μg/（kg·min）]維持，降鈣素原持續(xù)＞100ng/mL，PLT 下降至 1×109/L，全身出現(xiàn)散在瘀斑，雙眼結(jié)膜出血，神志不清。痰液、尿液培養(yǎng)均提示為耐碳青酶烯的肺炎克雷伯菌。復(fù)查頭顱CT提示雙側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)張。行腰穿檢查提示黃色渾濁腦脊液，測腦脊液壓力400mmH2O，腦脊液培養(yǎng)提示為耐碳青酶烯的肺炎克雷伯菌。2天后家屬放棄進(jìn)一步治療，患者因全身多處感染、感染性休克死亡。

2 討論

碳青酶烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌（Carbapenem-resistant Enterrobacteriaceae，CRE）是近幾年臨床常見的院內(nèi)感染致病菌，其中的肺炎克雷伯菌可引起肺炎、肝膿腫、血流感染等。CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示[1-2]，泛耐藥的肺炎克雷伯菌檢出率逐年上升，耐藥率逐年增加，至2016年肺炎克雷伯菌對亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別15.4%、17.9%。多種因素可引起CRE感染，如長時(shí)間使用廣譜抗生素、基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重、ICU入住時(shí)間較長、侵入性操作等。有研究證實(shí)，長期留置導(dǎo)尿管容易引起產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）細(xì)菌定植和血流感染的發(fā)生[3]，尤其是感染前3個(gè)月內(nèi)有留置導(dǎo)尿史是產(chǎn)生ESBLs菌株血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。本例以發(fā)熱、腹瀉為首發(fā)，疾病進(jìn)展快，發(fā)展為感染性休克，首診易漏診誤診，結(jié)合其既往史，如近期行開顱手術(shù)，術(shù)后入住ICU，有留置導(dǎo)尿、氣管插管等侵入性操作史，曾應(yīng)用廣譜抗生素，推測其致病菌可能為外院住院期間遺留的定植菌，尤其是尿路中CRE的定植。該定植菌導(dǎo)致尿路感染，進(jìn)而引起血流感染及感染性休克，加之外傷、手術(shù)史導(dǎo)致血腦屏障破壞，引發(fā)顱內(nèi)感染。曾有國內(nèi)醫(yī)院對院內(nèi)培養(yǎng)得到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株（CPKP）進(jìn)行同源性分析，提示29株CRKP中有17株為同一型，這17株分離自不同科室非同一時(shí)間的不同標(biāo)本，說明該院存在著產(chǎn)酶菌株在不同科室間的傳播和流行[5]。本例發(fā)病情況也提示患者在不同醫(yī)院間的流動(dòng)，同樣可能存在CRE在醫(yī)院間傳播、克隆的潛在風(fēng)險(xiǎn)。CRE的定植需要引起高度的重視，條件允許情況下建議對住院患者進(jìn)行CRE的主動(dòng)篩查，或者對曾有高危因素的出院患者和住院期間曾感染CRE的出院患者進(jìn)行出院前的篩查，及時(shí)采取可行的防控措施。

CRE引起血流感染的治療是對臨床工作的極大挑戰(zhàn)，合理選擇抗菌藥物對患者的預(yù)后至關(guān)重要[6]。最常用治療方案為多粘菌素聯(lián)合碳青霉烯類或替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類，多粘菌素、替加環(huán)素、美羅培南三藥聯(lián)合治療使死亡率更低[7]。替加環(huán)素是一種半合成的四環(huán)素類藥，在體外對產(chǎn)KPC酶病原菌表現(xiàn)出抗菌活性，但在CRKP引起的菌血癥中單一應(yīng)用替加環(huán)素治療不但無法保證療效，還存在誘導(dǎo)替加環(huán)素耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[8]?，F(xiàn)有大部分臨床資料證實(shí)聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，尤其是對血流感染和危重癥患者[9]。該例有顱腦外傷史，亞胺培南大劑量使用可能誘發(fā)癲，利用碳青霉烯類抗生素和替加環(huán)素之間一定的協(xié)同作用[7，9]，第一時(shí)間聯(lián)合應(yīng)用美羅培南、替加環(huán)素。盡管根據(jù)體外藥敏實(shí)驗(yàn)證明，感染菌株對替加環(huán)素敏感，但治療效果不佳，可能與替加環(huán)素對該菌株的最低抑菌濃度（MIC）值偏高、以及治療濃度不夠有關(guān)。因本院替加環(huán)素藥敏采用的是紙片法，因此未能取得具體MIC值。盡管后來聯(lián)合應(yīng)用多粘菌素B，但可能已失去最佳的抗感染時(shí)機(jī)，且本院藥敏試驗(yàn)缺乏對多粘菌素的藥敏檢測，無法排除該肺炎克雷伯菌菌株對多粘菌素的耐藥可能。

CRE的傳播與擴(kuò)散是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，隨著CRE定植和感染的增多，醫(yī)療機(jī)構(gòu)需加強(qiáng)院感防控工作，對定植的CRE引起足夠的重視，加強(qiáng)主動(dòng)篩查。目前對CRE感染的治療方案有限，隨著其感染率升高，替加環(huán)素、多粘菌素等藥物使用頻率的增加，耐藥率不斷增加，應(yīng)當(dāng)在加強(qiáng)防控的同時(shí)需嚴(yán)格控制廣譜抗生素的使用，不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性用藥或失去抗生素聯(lián)合應(yīng)用的最佳時(shí)機(jī)均會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。