徐德鐸，盧江燕，潘 玨，胡必杰，呂遷洲，陳萬生，陳璋璋（.第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院藥材科，上海 0000；.解放軍

總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京 100071；3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院感染病科，上海 200032；4.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032）

1 臨床資料

病例1：患者，女性，31 歲，因反復(fù)咳嗽咳痰3年，咯血2 個(gè)月，于2018 年3 月19 日入院。查體：四肢活動(dòng)自如，肌力正常。既往乙肝小三陽病史，無食物、藥物過敏史。依據(jù)實(shí)驗(yàn)室和氣管鏡檢查診斷為變態(tài)反應(yīng)性肺曲霉菌?。╝llergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA），于2018年3月21日起予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：40 mg，批號(hào)：S08352，40 mg，qd，ivgtt）控制變態(tài)反應(yīng)，注射用伏立康唑（200 mg，q 12 h，ivgtt，首劑400 mg）抗曲霉治療，同時(shí)予以碳酸鈣片（0.6 g，qd）和雷貝拉唑鈉腸溶片（10 mg，qd）輔助治療。2018年3月28日出院改為甲潑尼龍片（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：4 mg，批號(hào)：LL614EA，40 mg，qd）和伏立康唑片（200 mg，q 12 h）繼續(xù)治療，后根據(jù)IgE水平逐漸減少甲潑尼龍用量。2018 年5 月7 日，患者門診隨訪時(shí)訴1 周前開始出現(xiàn)下肢乏力癥狀，以下肢近端為主；臨床考慮可能和伏立康唑有關(guān)，遂將伏立康唑劑量調(diào)整為300 mg，qd（早200 mg，晚100 mg），甲潑尼龍繼續(xù)口服20 mg，qd（每周減4 mg），繼續(xù)治療和觀察。2018 年5 月23日復(fù)診時(shí)，患者訴雙下肢乏力進(jìn)行性加重，伴雙下肢肌肉容量較前減少，蹲起困難，跌倒3 次，同時(shí)患者滿月臉等庫欣綜合征表現(xiàn)明顯。實(shí)驗(yàn)室檢查示肌酸激酶17 U·L-1，肌酸激酶MB亞型15 U·L-1，肌酸激酶MM亞型＜ 3 U·L-1。肌電圖檢查示肌源性損害之電生理表現(xiàn)。臨床藥師參與查房時(shí)考慮患者肌無力可能為甲潑尼龍所致類固醇肌病，可能與伏立康唑影響激素代謝有一定關(guān)系；但目前的激素和抗曲霉治療尚無更優(yōu)的替代方案，隨著甲潑尼龍用量的進(jìn)一步降低，其肌無力癥狀可能會(huì)得到控制。5月27日甲潑尼龍片減至12 mg，qd繼續(xù)治療，并請(qǐng)康復(fù)科指導(dǎo)患者進(jìn)行肌力訓(xùn)練。2018年6月18日停用甲潑尼龍，患者肌無力癥狀開始有所好轉(zhuǎn)。2018年7月2日停用抗曲霉治療。激素停用3個(gè)月后，患者下肢肌力逐漸恢復(fù)正常。

病例2：患者，女性，53 歲，因反復(fù)發(fā)熱伴咳嗽、咳痰4年余，于2018年3月15日入院。查體：四肢活動(dòng)自如，肌力正常。既往有支氣管哮喘史，無食物、藥物過敏史。依據(jù)實(shí)驗(yàn)室和氣管鏡檢查診斷為變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病，于2018年3月20日起予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：40 mg，批號(hào)：S08352，40 mg，qd，ivgtt）控制變態(tài)反應(yīng)，注射用伏立康唑（200 mg，q 12 h，ivgtt，首劑400 mg）抗曲霉治療，同時(shí)予以碳酸鈣片（0.6 g，qd）和雷貝拉唑鈉腸溶片（10 mg，qd）輔助治療。2018年3月30日出院改為甲潑尼龍片（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：4 mg，批號(hào)：LL614EA，32 mg，qd）和伏立康唑片（200 mg，q 12 h）繼續(xù)治療。甲潑尼龍片劑量根據(jù)IgE下降水平逐漸減量，至2018年5月7日減至16 mg，qd。患者訴自2018 年5 月8 日以來，出現(xiàn)雙下肢乏力，表現(xiàn)為快步行走和爬樓梯困難。2018年5月23日實(shí)驗(yàn)室檢查示肌酸激酶25 U·L-1，肌酸激酶MB亞型23 U·L-1，肌酸激酶MM亞型＜ 3 U·L-1，肌電圖檢查示：非活動(dòng)性肌源性損害之電生理表現(xiàn)。臨床藥師參與查房時(shí)考慮甲潑尼龍所致類固醇肌病，由于患者IgE水平尚未完全恢復(fù)至正常，甲潑尼龍無法停藥，建議停用伏立康唑，繼續(xù)甲潑尼龍16 mg·d-1治療，并請(qǐng)康復(fù)科指導(dǎo)患者進(jìn)行肌力訓(xùn)練。患者于5月29日出院，后肌無力癥狀無進(jìn)一步加重。2018 年7 月23 日甲潑尼龍片用量逐漸減至6 mg，qd，其后下肢無力開始有所恢復(fù)。2018年11月5日患者完全停用激素，下肢肌力較前明顯好轉(zhuǎn)。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

本文報(bào)道的2 例患者均為ABPA 患者，在開始治療前下肢肌力均正常，起始治療均使用甲潑尼龍40 mg·d-1，病例1和病例2分別在治療41 d和50 d后出現(xiàn)雙下肢肌無力癥狀，均以下肢近端肌肉為主，病例1患者伴有明顯的下肢肌肉萎縮；肌電圖檢查均示肌源性損害之電生理表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查均示肌酸激酶和肌酸激酶MM亞型顯著降低。病例1患者在停用激素并進(jìn)行肌力訓(xùn)練后，下肢肌力開始有所恢復(fù)。病例2患者激素用量減至8 mg·d-1以下時(shí)，下肢肌無力開始有所緩解。2例不良反應(yīng)的發(fā)生與甲潑尼龍的使用有合理的時(shí)間關(guān)系，臨床表現(xiàn)、肌電圖和實(shí)驗(yàn)室檢查與激素所致的類固醇肌病的特點(diǎn)相符[1]。

2 例患者的ABPA 在治療后均得到有效控制，可排除原患疾病的影響。合并用藥中雷貝拉唑和伏立康唑說明書中均有肌痛、肌無力的不良反應(yīng)說明，但兩者的機(jī)制多與橫紋肌溶解有關(guān)，表現(xiàn)為廣泛性的四肢肌無力和肌肉疼痛，以及背痛等癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查常有肌酸磷酸激酶含量升高[2-3]。而本文2 例患者均表現(xiàn)為僅雙下肢無力，無肌痛，肌酸磷酸激酶含量均降低，與雷貝拉唑和伏立康唑的不良反應(yīng)表現(xiàn)不符，可排除雷貝拉唑和伏立康唑的直接影響。但由于伏立康唑能夠抑制肝臟藥物代謝酶CYP3A4活性[4]，將使甲潑尼龍代謝減慢，血藥濃度升高，增加了發(fā)生類固醇肌病的風(fēng)險(xiǎn)，因此尚不能排除伏立康唑的間接影響。依據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，判定甲潑尼龍引起該不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為很可能，而伏立康唑可能增加了該不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 類固醇肌病的特點(diǎn)與發(fā)生機(jī)制

類固醇肌病是糖皮質(zhì)激素的重要不良反應(yīng)，但目前國內(nèi)報(bào)道較少，可急性起病，也可緩慢發(fā)病[6-7]。其中慢性類固醇肌病通常出現(xiàn)在長期使用激素治療的患者中，可在接受激素治療后的數(shù)周或幾個(gè)月后出現(xiàn)，表現(xiàn)為逐漸發(fā)生的近端肌無力，多有近端肌群萎縮，下肢受影響先于上肢，多無肌痛或肌肉壓痛[6,8]。多項(xiàng)報(bào)道病例均表現(xiàn)出尿3-甲基組氨酸/肌酐比率升高和血肌酸激酶水平降低，肌電圖呈肌源性損害，具有較明顯的特征性[1,6]，這些指標(biāo)可能有助于類固醇肌病的早期發(fā)現(xiàn)。

一般合成類激素均可能誘發(fā)類固醇肌病，并以含氟激素（如地塞米松）最為常見，高齡、腫瘤、患有影響呼吸肌的疾病、治療前存在負(fù)氮平衡以及缺乏運(yùn)動(dòng)者的風(fēng)險(xiǎn)較高[8]。在接受激素治療的慢性呼吸道疾病患者中，有60% ～ 65%的患者出現(xiàn)過下肢無力[9]。一般認(rèn)為，類固醇肌病與全身性糖皮質(zhì)激素治療存在一定的劑量關(guān)系，治療劑量＜ 10 mg·d-1潑尼松或等效劑量糖皮質(zhì)激素患者發(fā)生類固醇肌病的可能性比較小，糖皮質(zhì)激素劑量越高，發(fā)生的可能性越大，且從開始治療到發(fā)生的時(shí)間越短[10]。

糖皮質(zhì)激素引起類固醇肌病的機(jī)制為通過激活糖皮質(zhì)激素受體，影響氨基酸作為糖異生底物的中間代謝，使肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成代謝減少，分解亢進(jìn)，使肌肉萎縮，表現(xiàn)為纖維橫截面積減小和肌原纖維蛋白含量降低，主要影響快收縮的糖酵解肌[11]。

2.3 藥物相互作用對(duì)類固醇肌病的影響

激素類藥物主要通過肝藥酶CYP3A4代謝，因此對(duì)CYP3A4 活性有影響的藥物可與激素產(chǎn)生相互作用，增加或降低激素的體內(nèi)暴露量，從而影響激素類藥物的不良反應(yīng)。大部分三唑類藥物如伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑?qū)YP3A4均有較強(qiáng)的抑制作用[4]，有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在使用伊曲康唑4 d后，甲潑尼龍的體內(nèi)暴露量增加了1.5 倍[12]，同時(shí)也有服用伊曲康唑使類固醇相關(guān)毒性（肌病和胰島素抵抗）增加的病例報(bào)道[13]。相反，由于苯妥英誘導(dǎo)地塞米松的肝代謝，接受地塞米松和苯妥英治療的患者發(fā)生類固醇肌病的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[14]。

2.4 臨床建議

ABPA患者通常需使用口服激素甲潑尼龍等抑制機(jī)體曲霉變態(tài)反應(yīng)，并聯(lián)合使用抗真菌藥伏立康唑等清除氣道內(nèi)曲霉定植，治療時(shí)間通常需要4 ～ 6個(gè)月[15]。由于治療時(shí)間長，激素與抗真菌藥物間存在相互作用，必須警惕類固醇肌病的發(fā)生。在制定治療方案時(shí)，盡量選擇不含氟激素，若同時(shí)使用抗真菌藥物，可適當(dāng)減少激素的用量。對(duì)ABPA 患者開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)具有重要意義[16]，藥師應(yīng)提前做好風(fēng)險(xiǎn)篩查，做好用藥教育，告知患者注意監(jiān)測(cè)是否有肌力減弱、爬樓梯和快走困難等下肢無力癥狀，定期隨訪肌電圖和肌酸激酶指標(biāo)，指導(dǎo)患者加強(qiáng)營養(yǎng)，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)募∪饬α垮憻挘灶A(yù)防類固醇肌病的發(fā)生。