王金明，申昌龍，董德強(qiáng)，魏 靜，周雪峰，夏修遠(yuǎn)，曹明雪（.浙江省臺(tái)州學(xué)院醫(yī)學(xué)院附屬市立醫(yī)院藥劑科，浙江 臺(tái)州 8000；.吉林省延邊中醫(yī)醫(yī)院延吉市中醫(yī)醫(yī)院肝膽脾胃科，吉林 延吉 000；.吉林省德惠市人民醫(yī)院感染性疾病科，吉林 德惠 000；.解放軍0醫(yī)院藥學(xué)部，北京 0009）

1 臨床資料

患者，女性，68 歲，因“發(fā)熱伴寒戰(zhàn)、食欲減退、腹脹10 余天”入院。既往糖尿病史17 年余，應(yīng)用鹽酸二甲雙胍片、西格列汀片、精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液25R 等控制血糖不佳；5 年前因膽囊息肉行膽囊切除術(shù)；否認(rèn)高血壓、冠心病等病史，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。入院查體：T 38.5 ℃，P 84次·min-1，R 20次·min-1，BP 127/68 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），體質(zhì)量85 kg，腹部脹痛，膽囊已切除，余未見(jiàn)異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 9.96×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比76.60%，PLT 477×109·L-1，CRP 127.4 mg·L-1，PCT 29.22 ng·mL-1；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶118 U·L-1、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶65 U·L-1、直接膽紅素20.8 μmol·L-1、總膽紅素30.0 μmol·L-1；葡萄糖9.30 mmol·L-1、糖化血紅蛋白10.9%。腹部B 超、CT 檢查示肝臟占位。診斷：肝膿腫；2型糖尿病；膽囊切除術(shù)后。入院后給予鹽酸二甲雙胍片（0.5 g，qd）、西格列汀片（100 mg，qd）口服，精蛋白鋅重組賴脯胰島素混合注射液25R（早餐前26 u，晚餐前16 u）皮下注射控制血糖；復(fù)方甘草酸單銨S 注射液（吉林百年漢克制藥有限公司，規(guī)格：2 mL，批號(hào)：18051211）20 mL、胰島素注射液2 u加入5%葡萄糖注射液100 mL，qd，靜脈滴注保肝降酶；注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，q 12 h，靜脈滴注抗感染治療。入院第5天，依次靜脈滴注注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和復(fù)方甘草酸單銨S注射液，患者輸注完畢后約2 h 出現(xiàn)面部發(fā)紅、頭痛、心慌等癥狀。查體：BP 186/110 mm Hg，HR 98次·min-1，余未見(jiàn)異常。給予口服硝苯地平片20 mg，約30 min后患者臨床癥狀緩解，BP 120/78 mm Hg；醫(yī)囑停用復(fù)方甘草酸單銨S注射液，其他治療維持不變。直至患者肝膿腫好轉(zhuǎn)出院，未再出現(xiàn)血壓升高。

2 討論

2.1 復(fù)方甘草酸單銨S與血壓升高的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者在靜脈滴注復(fù)方甘草酸單銨S注射液后出現(xiàn)血壓升高，根據(jù)國(guó)家ADR 中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]進(jìn)行判定，具體如下：①存在合理的時(shí)間關(guān)系?；颊呒韧鶡o(wú)高血壓史，復(fù)方甘草酸單銨S 治療第5 天出現(xiàn)血壓升高。②該反應(yīng)具有發(fā)生的理論基礎(chǔ)。復(fù)方甘草酸單銨S藥品說(shuō)明書中記載有血壓升高的不良反應(yīng)，而且高血壓、心衰等患者禁用。以往文獻(xiàn)[2]報(bào)道，復(fù)方甘草酸單按S 可引起高血壓或原血壓升高，發(fā)生率為5.l%。③停用復(fù)方甘草酸單銨S 對(duì)癥治療后患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)。④患者停藥后未再次使用復(fù)方甘草酸單銨S注射液。⑤患者出現(xiàn)血壓升高時(shí)，患者肝膿腫、糖尿病病情基本穩(wěn)定，因此排除原發(fā)疾病的影響。同期使用的藥物哌拉西林鈉他唑巴坦鈉屬于青霉素類抗菌藥物，常見(jiàn)不良反應(yīng)是皮疹等過(guò)敏反應(yīng)[3]；降血糖藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)為低血糖；且停用復(fù)方甘草酸單銨S注射液繼續(xù)使用其他藥物時(shí)，未再發(fā)生該不良反應(yīng)，因此可排除其他藥物的影響。綜上所述，復(fù)方甘草酸單銨S與血壓升高的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。

2.2 復(fù)方甘草酸單銨S引起血壓升高的機(jī)制

復(fù)方甘草酸單銨S 是由甘草酸單銨S、甘氨酸、半胱氨酸組成的一種復(fù)方制劑，其中甘草酸單銨S屬于甘草酸制劑，對(duì)肝臟固醇代謝酶的親和力較強(qiáng)，可以阻礙皮質(zhì)醇與醛固酮的滅活，表現(xiàn)出明顯的皮質(zhì)激素樣作用，比如抗炎、抗過(guò)敏及保護(hù)膜結(jié)構(gòu)等[4-5]。該藥說(shuō)明書記載可引起血壓升高、假性醛固酮癥、低鉀血癥、水鈉潴留等不良反應(yīng)，高血壓、心衰、醛固酮癥等患者禁用。甘草酸制劑引起高血壓的作用機(jī)制一般認(rèn)為是甘草酸類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與腎上腺皮質(zhì)激素相似，產(chǎn)生鹽皮質(zhì)激素樣作用，從而引起假性醛固酮增多癥，表現(xiàn)為血壓升高、水鈉潴留、血鉀下降等[6-7]。另外，甘草酸制劑還可抑制環(huán)氧化酶和脂氧合酶的活性，從而抑制前列腺素合成，還可抑制組胺的合成與釋放；由于減少了舒張血管的活性物質(zhì)，血管阻力增加導(dǎo)致血壓升高[8]。

2.3 高血糖對(duì)發(fā)生血壓升高的影響

本例患者有較長(zhǎng)糖尿病史，且血糖控制不佳。糖尿病患者常處于高血糖、高血脂狀態(tài)，血液黏稠度高，血管彈性和脂類代謝大大下降，易導(dǎo)致動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病的發(fā)生。糖尿病與高血壓有著共同的發(fā)病基礎(chǔ)，兩者之間關(guān)系密切，互為危險(xiǎn)因素[9]。糖代謝紊亂、胰島素抵抗等可促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷和重塑，加速動(dòng)脈和全身小動(dòng)脈的硬化，增加了外周阻力，導(dǎo)致血壓升高。而且高血糖還會(huì)使血容量增加，腎臟超負(fù)荷，水鈉潴留，引起血壓升高[10]。因此，對(duì)于糖尿病患者特別是血糖控制不佳時(shí)應(yīng)慎用甘草酸制劑。

2.4 干預(yù)措施和臨床建議

2.4.1 治療措施 臨床使用復(fù)方甘草酸單銨S若出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，一般無(wú)需治療，停藥后可自行恢復(fù)。若出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓、水鈉潴留、低血鉀等情況，應(yīng)給予相應(yīng)降壓、補(bǔ)鉀等對(duì)癥處理。若血壓仍控制不佳，可聯(lián)用利尿劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等降壓藥物[8]。本例患者在出現(xiàn)血壓升高時(shí)，臨床藥師建議給予硝苯地平片口服對(duì)癥處理，醫(yī)師采納建議并取得良好的治療效果。

2.4.2 臨床建議 建議臨床在使用復(fù)方甘草酸單銨S前要充分詢問(wèn)既往史，嚴(yán)格把握適應(yīng)證，高血壓、心衰等患者避免使用；治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血壓、血清鉀、鈉濃度。建議患者低鈉飲食，以糾正電解質(zhì)紊亂和防止高血壓的發(fā)生。對(duì)于糖尿病患者應(yīng)嚴(yán)格控制血糖，在血糖控制不佳時(shí)應(yīng)慎用復(fù)方甘草酸單銨S。