周玉霞 盧 宏

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是中老年常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性[1]。PD運(yùn)動(dòng)癥狀臨床表現(xiàn)中四大主癥是運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙。近年來非運(yùn)動(dòng)癥狀，如神經(jīng)精神癥狀、自主神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙、感覺障礙也逐漸被大家認(rèn)識(shí)。其中膀胱功能障礙是自主神經(jīng)功能障礙中最常見的癥狀之一[2-4]，嚴(yán)重影響PD患者及其照料者的生活質(zhì)量[5-6]，越來越受到關(guān)注。

1 臨床表現(xiàn)和流行病學(xué)

PD的膀胱功能障礙引起的下尿路癥狀(LUTS)分為儲(chǔ)存期癥狀(刺激癥狀)、排尿期癥狀(梗阻癥狀)和混合癥狀[7]。儲(chǔ)存期癥狀有尿頻、夜尿增多和伴或不伴尿失禁的尿急。排尿期癥狀有排尿遲疑、尿流細(xì)、膀胱排空不全、尿潴留等。MCDONALD等[8]的一篇綜述中稱PD患者LUTS的發(fā)生率為27%～85%。儲(chǔ)存期癥狀較排尿期癥狀更為常見，其中夜尿增多最常見[5，8-12]，如張麗梅等[9]納入91例PD患者，LUTS的發(fā)生率是55%，夜尿49.5%，尿頻47.3%，尿急11%，排尿困難11%，尿失禁3.3%。

2 危險(xiǎn)因素

PD的LUTS是否與年齡、性別、病程、PD的嚴(yán)重程度、認(rèn)知障礙、抗帕金森藥物的應(yīng)用相關(guān)還存在爭(zhēng)議。劉志等[13]認(rèn)為年齡與殘余尿量和逼尿肌過度活動(dòng)相關(guān)，男性患者尤為顯著。但也有研究[5，14]表明兩者不相關(guān)。BENLI等[5]的研究認(rèn)為性別與LUTS沒有關(guān)系，張麗梅等[9]則認(rèn)為男性患者更容易出現(xiàn)殘余尿、尿頻。

劉志等[13]研究表明病程與膀胱過度活動(dòng)相關(guān)，也有研究認(rèn)為PD的LUTS與病程無關(guān)[5，14-15]。BENJAMIN等[16]認(rèn)為運(yùn)動(dòng)靈活性受損、震顫、步態(tài)障礙、姿勢(shì)平衡障礙和注意力不集中會(huì)加重尿急和其他膀胱功能障礙。MITO等[14]則認(rèn)為L(zhǎng)UTS與強(qiáng)直-運(yùn)動(dòng)不能有關(guān)，而與震顫無關(guān)。

抗帕金森藥物對(duì)LUTS的影響存在爭(zhēng)議。BRUSA等[17]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用司來吉蘭后，初感排尿體積和膀胱容積增加，殘余尿量減少。張麗梅等[9]研究認(rèn)為左旋多巴劑量也會(huì)增加夜尿風(fēng)險(xiǎn)。此外，認(rèn)知障礙[18]、焦慮[19]及病情的嚴(yán)重程度[20]也會(huì)加重PD患者的LUTS。

3 病理生理機(jī)制

3．1正常排尿的控制下尿路包括膀胱和尿道(包括尿道內(nèi)括約肌和尿道外括約肌)兩種結(jié)構(gòu)，其功能有尿液的儲(chǔ)存和尿液的排出。儲(chǔ)尿期腹下神經(jīng)(交感神經(jīng))支配膀胱逼尿肌和尿道內(nèi)括約肌，引起逼尿肌舒張和尿道內(nèi)括約肌收縮。存儲(chǔ)功能主要依賴于骶神經(jīng)自主反射，位于腦橋排尿中樞(PMC)腹外側(cè)的腦橋儲(chǔ)尿中樞促進(jìn)尿液的儲(chǔ)存[8，21]。另外，在膀胱充盈時(shí)，在額葉扣帶回、左回腦回上、左中央?yún)^(qū)、右腦島、腦干和丘腦與皮質(zhì)下灰質(zhì)核交界處檢測(cè)到激活[22]。排尿期盆神經(jīng)(副交感神經(jīng))支配膀胱逼尿肌，引起逼尿肌收縮，脊髓S2-4的骶髓尿道神經(jīng)元(Onuf核團(tuán))發(fā)出的陰部神經(jīng)(軀體神經(jīng))支配尿道外括約肌，引起尿道外括約肌的舒張。排尿功能依賴于脊髓延髓反射，還涉及中腦兩側(cè)的導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)和PMC，前額葉與下丘腦和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)有直接的纖維聯(lián)系[21，23]。PAG被認(rèn)為介導(dǎo)從儲(chǔ)尿到排尿的轉(zhuǎn)換。PMC位于或毗鄰藍(lán)斑，發(fā)出含有谷氨酸鹽的下行纖維，可以激活骶髓膀胱節(jié)前神經(jīng)元。PMC也發(fā)出投射至骶髓中間神經(jīng)元的下行纖維，這種纖維有GABA和甘氨酸抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可以抑制Onuf核團(tuán)[8，21]。

3．2PD病人的基底節(jié)通路和多巴胺基底節(jié)對(duì)排尿反射有抑制作用[8，21，24]。功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，有LUTS的PD患者較沒有LUTS的PD患者紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的生物利用度降低[25]。丘腦底部電刺激可以改善LUTS[26]。

額葉皮質(zhì)被認(rèn)為是排尿的較高中心(主要抑制膀胱活動(dòng))，其病變會(huì)導(dǎo)致逼尿肌過度活動(dòng)。KITTA等[27]研究發(fā)現(xiàn)，健康成人的功能影像學(xué)顯示膀胱充盈過程中前額葉處于激活狀態(tài)，島葉和扣帶前回(ACC)與膀胱感覺和這些中樞的共同激活有關(guān)，而在PD患者膀胱充盈期沒有看到這些區(qū)域的激活。電刺激PD模型大鼠的ACC能抑制排尿反射，提示ACC對(duì)排尿反射有抑制作用[28]。

黑質(zhì)致密部神經(jīng)元釋放多巴胺后，激活多巴胺D1-GABA能直接通路，從而抑制基底節(jié)的輸出和排尿反射。PD患者由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性，導(dǎo)致這條通路的破壞可能導(dǎo)致逼尿肌過度活動(dòng)而有尿急尿頻[23]。此外，OGAWAL等[29]認(rèn)為進(jìn)展期PD可能有其他神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)通路的損害，如5-羥色胺和去甲腎上腺素通路，然而這是否會(huì)導(dǎo)致LUTS還未有人研究。另有研究證實(shí)，除PD患者的基底節(jié)對(duì)排尿反射的抑制作用減弱外，PD患者的膀胱局部收縮功能也發(fā)生了改變[30]。

4 PD患者膀胱功能障礙的診斷

4．1PD病人膀胱功能障礙的診斷PD病人膀胱功能障礙的診斷沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。筆者認(rèn)為包括三個(gè)方面：(1)符合英國(guó)腦庫(kù)診斷標(biāo)準(zhǔn)或2015年MDS版PD診斷標(biāo)準(zhǔn)或2016年中國(guó)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)有LUTS；(3)排除其他疾病。

4．2輔助檢查

4．2．1 超聲：美國(guó)泌尿協(xié)會(huì)/學(xué)會(huì)的尿流動(dòng)力學(xué)及女性泌尿?qū)W指南建議神經(jīng)性膀胱功能障礙的患者(PD和多系統(tǒng)萎液)，無論有無癥狀，周期性評(píng)估殘余尿量可作為一項(xiàng)監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)(證據(jù)等級(jí)B)[31]。

4．2．2 尿動(dòng)力學(xué)：尿動(dòng)力學(xué)檢查侵入性較小，可精確評(píng)估PD患者膀胱功能障礙[16，32-33]。膀胱鏡或影像尿動(dòng)力學(xué)檢查可排除其他膀胱病理和評(píng)估膀胱及膀胱出口解剖。美國(guó)泌尿協(xié)會(huì)/學(xué)會(huì)的尿流動(dòng)力學(xué)及女性泌尿?qū)W指南建議，對(duì)于神經(jīng)源性膀胱的患者(PD和多系統(tǒng)萎液)，如果藥物治療或疾病進(jìn)展使得膀胱功能障礙加重應(yīng)考慮行尿動(dòng)力學(xué)檢查(證據(jù)級(jí)別C)[31]。

逼尿肌過度活動(dòng)和膀胱容量較少是PD患者儲(chǔ)存期尿動(dòng)力學(xué)的主要異常。PD患者逼尿肌過度活動(dòng)率45%～93%[34]。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者自由尿流后殘余尿量<150 mL[37-38]。PD患者中最常見的排尿期尿動(dòng)力學(xué)異常是逼尿肌無力。SAKAKIBARA等[29]發(fā)現(xiàn)僅有6%～16%的PD患者逼尿肌收縮減弱，與PD患者儲(chǔ)尿期癥狀更常見相吻合。

5 治療

治療原則是通過改善下尿路癥狀從而改善PD患者的生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥[39]。

5．1行為調(diào)節(jié)行為調(diào)節(jié)[40]是一種多因素的管理措施，包括對(duì)患者的教育、膀胱的訓(xùn)練、飲水和飲食的管理、盆底肌的訓(xùn)練及生物反饋訓(xùn)練。對(duì)于有尿儲(chǔ)留的PD患者其家人或照料者可嘗試幫助其間歇導(dǎo)尿[41]。

5．2藥物治療如果行為調(diào)節(jié)無改善，需考慮藥物治療。

5．2．1 儲(chǔ)存期癥狀的治療：抗膽堿藥是膀胱過度活動(dòng)的二線治療(行為調(diào)節(jié)為一線治療)?？鼓憠A藥競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合毒蕈堿樣乙酰膽堿受體，抑制逼尿肌收縮和減少膀胱內(nèi)壓力，從而改善儲(chǔ)存期尿頻、尿急和尿失禁等癥狀?？鼓憠A藥治療神經(jīng)源性逼尿肌過度活動(dòng)被認(rèn)為既安全又有效，可長(zhǎng)期使用。然而，這些藥物可能作用于中樞的毒蕈堿樣乙酰膽堿受體，引起認(rèn)知的改變和便秘。目前關(guān)于抗膽堿藥物治療PD患者LUTS的療效研究較少，且缺乏隨機(jī)對(duì)照組雙盲的原則。奧昔布寧[34]是一種非選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性毒蕈堿M1/M2/M3受體拮抗劑，也是一種中等強(qiáng)度的肌松劑，其在有膀胱功能障礙的PD患者治療中研究較多。PD患者推薦等級(jí)5級(jí)，推薦速釋劑劑量2.55 mg，2～3次/d；控釋劑5～20 mg，1次/d。主要不良反應(yīng)是便秘、頭痛、口干和認(rèn)知障礙。

索利那新[34]是競(jìng)爭(zhēng)性膽堿能M3受體拮抗劑，PD患者推薦等級(jí)2級(jí)，索利那新控釋劑推薦劑量5～10 mg，1次/d。肝腎衰竭患者劑量較少到5 mg，1次/d。服用索利那新可能有便秘、口干、視物模糊和對(duì)熱不耐受等不良反應(yīng)。最近一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究觀察23例PD患者服用索利那新后的療效，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組的尿失禁次數(shù)減少，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)并未研究認(rèn)知障礙與索利那新的關(guān)系[42]。

5．2．2 排尿期癥狀的治療：α-腎上腺素受體阻滯劑通過松弛前列腺、尿道和膀胱頸的平滑肌而較少排尿期膀胱流出道阻力。GOMES等[43]研究了多沙唑嗪對(duì)PD病人LUTS的作用。應(yīng)用4 mg多沙唑嗪緩釋片12周后，國(guó)際尿控協(xié)會(huì)問卷簡(jiǎn)短版本評(píng)分顯著降低，最大尿流率顯著升高。需要注意的是，α-腎上腺受體阻滯劑可能加重或?qū)е翽D患者體位性低血壓。

5．2．3 其他治療

5．2．3．1 A型肉毒素：逼尿肌內(nèi)注射A型肉毒素被FDA證實(shí)可以治療神經(jīng)源性膀胱引起的尿失禁，特別是對(duì)于抗膽堿藥物不敏感的患者。研究表明，逼尿肌內(nèi)注射A型肉毒素治療繼發(fā)于PD的LUTS有效[44-48]。STEPHANIE等[44]將200 IU的A型肉毒素稀釋至10 IU/mL，在膀胱鏡引導(dǎo)下注射至膀胱逼尿肌和膀胱頸周圍的不同位點(diǎn)。4個(gè)月后隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后與術(shù)前對(duì)比24 h內(nèi)排尿次數(shù)和尿失禁次數(shù)顯著減少，尿動(dòng)力檢查發(fā)現(xiàn)膀胱過度活動(dòng)較術(shù)前減少(共納入10例患者，術(shù)前9例有膀胱過度活動(dòng)，術(shù)后降低至2例)和膀胱最大容積增加[術(shù)前(196.2±88.29)mL，術(shù)后(332.6±135.45)mL]，未發(fā)現(xiàn)下尿路感染和血尿和尿潴留。

5．2．3．2 經(jīng)皮脛后神經(jīng)刺激：經(jīng)皮脛后神經(jīng)刺激治療PD患者LUTS既安全又有效[49-50]。KABAYD等[49]評(píng)估了脛后神經(jīng)刺激后對(duì)臨床癥狀和尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，47例PD患者接受脛后神經(jīng)刺激，12周后初感排尿膀胱容積和最大膀胱容積顯著增加，而且尿頻、急性尿失禁、夜尿次數(shù)明顯較少，排尿量平均增加92.6 mL。

5．2．3．3 腦深部電刺激(DBS)：DBS已被確立為PD病人運(yùn)動(dòng)癥狀的外科治療方法。DBS包括底丘腦深部電刺激(STN-DBS)和蒼白球內(nèi)側(cè)部深部電刺激(GPi-DBS)。然而，DBS對(duì)PD患者LUTS的療效存在爭(zhēng)議。研究表明，STN-DBS可以改善PD患者的膀胱功能障礙[26，51-53]，KURCAVA等[51]發(fā)現(xiàn)STN-DBS術(shù)后第1個(gè)月顯著改善下尿路癥狀，而術(shù)后4個(gè)月則無差別。WITTE等[54]發(fā)現(xiàn)STN-DBS對(duì)PD患者的尿失禁和尿頻有顯著改善，對(duì)夜尿增多無改善，且與性別無關(guān)，而GPi-DBS對(duì)LUTS則無明顯改善。

6 總結(jié)及展望

膀胱功能障礙是帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量。尿頻、尿急、夜尿增多和尿失禁等儲(chǔ)存期癥狀較排尿期癥狀常見。PD患者膀胱功能障礙主要機(jī)制是多巴胺D1-GABA能直接通路受損，導(dǎo)致高級(jí)中樞對(duì)排尿反射抑制作用減弱，從而使逼尿肌過度活動(dòng)。抗帕金森藥物對(duì)LUTS的療效仍存在爭(zhēng)議。對(duì)于這些患者首先給予行為調(diào)節(jié)，抗膽堿藥物仍占主導(dǎo)地位。肉毒素、脛后神經(jīng)刺激、DBS等仍有待大樣本、隨機(jī)對(duì)照雙盲多中心研究評(píng)估療效和安全性。