袁曉剛，高 攀，楊彥偉

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 開(kāi)封 475001）

腫瘤患者是血栓形成的高危人群，據(jù)統(tǒng)計(jì)腫瘤患者靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）發(fā)生率為非腫瘤患者4 ～ 7倍[1]。華法林是雙香豆素衍生物，是目前治療及預(yù)防血栓栓塞最有效的藥物之一，且價(jià)格較為低廉，在實(shí)體瘤并發(fā)血栓形成的患者中，74%的患者選擇了華法林作為一線抗凝藥物[2]。但華法林治療窗窄，藥物代謝及作用過(guò)程易受多種因素影響，且個(gè)體差異大，出血風(fēng)險(xiǎn)高，在腫瘤患者中應(yīng)用更需謹(jǐn)慎。卡培他濱是氟尿嘧啶的口服前體藥物，用于晚期乳腺癌和消化系統(tǒng)腫瘤等多種實(shí)體瘤的治療，臨床應(yīng)用非常廣泛[3-4]?，F(xiàn)報(bào)道1例因乙狀結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移伴肺栓塞患者服用華法林和卡培他濱致消化道出血的病例，以期為臨床關(guān)注華法林的安全使用，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 病例概況

患者，女性，50歲。2018年1月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)上腹部疼痛，伴排便習(xí)慣改變、排便困難，漸加重。2018年4月7日入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，行腹部CT平掃+增強(qiáng)示：乙狀結(jié)腸-降結(jié)腸交界處癌，伴肝多發(fā)轉(zhuǎn)移。結(jié)腸鏡示：距肛門28 cm乙狀結(jié)腸處見(jiàn)隆起型腫物，表面糜爛，管腔狹窄，內(nèi)鏡不能通過(guò)，病檢彈性差?；顧z病理示：乙狀結(jié)腸中分化腺癌。住院期間患者出現(xiàn)乏力、左下肢疼痛，查凝血指標(biāo)：D-dimer 10.47μg·mL-1。4月12日行肺動(dòng)脈CT血管造影（CTA）示：雙肺多發(fā)動(dòng)脈急性肺栓塞，肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤?；颊邿o(wú)明顯胸悶、氣短、呼吸困難，無(wú)胸痛、咯血，給予口服華法林3 mg，qd抗凝，4月20日開(kāi)始口服卡培他濱1.0 g，bid（每療程21 d，服用14 d后停藥7 d）抗腫瘤治療，期間未監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。為進(jìn)一步檢查及治療于4月28日入我院。

否認(rèn)其它病史及食物藥物過(guò)敏史。

入院查體：T 36.2 ℃，P 98次·min-1，R 18次·min-1，BP 115/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高156 cm，體質(zhì)量48 kg，體表面積1.41 m2，KPS評(píng)分70分。

入院診斷：乙狀結(jié)腸中分化腺癌肝轉(zhuǎn)移；肺栓塞。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

患者入院后查凝血功能：INR 3.41，PT% 22.0%，PT 34.4 s，APTT 83.1 s，D-dimer 3.36 μg·mL-1；血常規(guī)：RBC 4.13×1012·L-1，血紅蛋白測(cè)定110 g·L-1，PLT 336×109·L-1；便常規(guī)、尿常規(guī)未見(jiàn)異常。將華法林減量為2.25 mg，qd繼續(xù)抗凝治療。5月3日復(fù)查凝血指標(biāo)：INR 4.56，患者當(dāng)日已服用華法林，給予停用次日華法林醫(yī)囑。患者夜間排血便4次，量約180 mL，予維生素K1、蛇毒血凝酶止血，質(zhì)子泵抑制劑抑酸對(duì)癥治療，并囑患者停服卡培他濱。治療期間患者仍排血便，5月4日查凝血指標(biāo)：INR 4.67，PT 44.0 s，Hb 71 g·L-1，PLT 250×109·L-1。5月6日查血常規(guī)：RBC 1.86×1012·L-1，Hb 51 g·L-1。予輸注紅細(xì)胞、血漿擴(kuò)容、糾正貧血，止血，營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。5月8日患者凝血功能逐漸改善，INR 1.31，PT 16.3 s，D-dimer 1.35 μg·mL-1，未繼續(xù)便血。此后多次復(fù)查血常規(guī)：Hb穩(wěn)定在80 g·L-1左右，多次復(fù)查凝血功能INR 1 ～ 2，D-dimer 1 ～ 2 μg·mL-1，后調(diào)整抗凝方案為達(dá)肝素鈉5000 iu，皮下注射，bid，患者未再發(fā)生便血。

3 討論

3.1 患者出血原因分析

華法林為口服維生素K（vitamin K，VK）拮抗劑，通過(guò)抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無(wú)活性的氧化型VK無(wú)法還原為有活性的還原型VK，阻止VK的循環(huán)，干擾VK依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化從而達(dá)到抗凝目的。

華法林治療窗狹窄，劑量變異性差異大，量效關(guān)系與多種因素有關(guān)，主要包括疾病因素，如甲狀腺功能低下、肝功能低下、充血性心力衰竭、營(yíng)養(yǎng)不良；食物與華法林的相互作用；藥物之間的相互作用；患者本身的CYP2C9和VKORC1遺傳多態(tài)性[5]。其中，藥物因素在臨床中影響較多。

華法林是人工合成的消旋異構(gòu)體（R/S），S型經(jīng)肝臟CYP2C9代謝，R型由CYP3A4等酶代謝，其中S異構(gòu)體比R異構(gòu)體抗凝效率高3 ～ 5倍[6]?？ㄅ嗨麨I是肝藥酶抑制劑，可抑制CYP2C9活性，從而減少S型華法林代謝，使清除減慢，出血風(fēng)險(xiǎn)增高。二者合用凝血指標(biāo)改變和/或出血多發(fā)生在卡培他濱應(yīng)用數(shù)天至數(shù)月內(nèi)，也可能在停止使用卡培他濱后1個(gè)月內(nèi)觀察到[7]。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)，INR峰值主要出現(xiàn)在華法林和卡培他濱聯(lián)合用藥的32 d，INR可較聯(lián)合用藥前單獨(dú)應(yīng)用華法林升高3倍。在停用卡培他濱后15 d后，INR才恢復(fù)到聯(lián)合用藥前水平[8]。

患者因診斷為肺栓塞和結(jié)腸癌給予華法林和卡培他濱聯(lián)合治療13 d， 4月28日入院后查INR 3.41，給予降低華法林的給藥劑量至2.25 mg，qd，5月3日復(fù)查INR升高至4.56，并出現(xiàn)消化道出血?；颊甙l(fā)生出血時(shí)間與研究發(fā)現(xiàn)出血多發(fā)生在卡培他濱應(yīng)用數(shù)天至數(shù)月內(nèi)的時(shí)間相符，降低華法林給藥劑量后INR仍持續(xù)升高也提示藥物相互作用對(duì)凝血指標(biāo)的影響。該患者近期飲食沒(méi)有明顯改變，其他藥物應(yīng)用也基本沒(méi)有變化，故考慮卡培他濱影響華法林抗凝作用的可能性大。

3.2 華法林在腫瘤患者應(yīng)用安全性建議

3.2.1 評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn) 首先，應(yīng)用抗凝治療之前應(yīng)充分評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防出血事件的發(fā)生?？鼓委煹慕砂Y主要包括：近期中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、顱內(nèi)或脊髓高危出血病灶；活動(dòng)性出血（大出血）：24 h內(nèi)輸血超過(guò)2 U；慢性有臨床意義的可測(cè)量出血＞ 48 h；血小板減少癥（血小板＜ 50×109·L-1）；血小板嚴(yán)重功能障礙（尿毒癥、用藥、再生障礙性貧血）；近期進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)很高的大型手術(shù)；凝血障礙基礎(chǔ)疾??；凝血因子異常（如：Ⅷ因子缺乏癥，嚴(yán)重肝?。?；PT或APTT升高（狼瘡抑制劑除外）；腰麻或腰椎穿刺；高危跌倒（頭部創(chuàng)傷）[9]。

3.2.2 關(guān)注華法林與其他藥物的相互作用 除外機(jī)體因素，藥物相互作用也是影響華法林作用效果的重要因素。與華法林存在相互作用的藥物非常多，其中與華法林存在藥物相互作用的抗腫瘤藥物包括厄洛替尼、吉非替尼、索拉非尼、他莫昔芬、卡培他濱、替吉奧、吉西他濱等，在增加華法林出血風(fēng)險(xiǎn)方面都有相應(yīng)報(bào)道[10-13]。在卡培他濱說(shuō)明書中也將其列為黑框警告，建議對(duì)于同時(shí)服用卡培他濱和香豆素類衍生物抗凝藥的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)抗凝反應(yīng)指標(biāo)，以及時(shí)調(diào)整華法林的用量。

3.2.3 監(jiān)測(cè)INR 口服華法林2 ～ 3 d后開(kāi)始每日或隔日監(jiān)測(cè)INR，直到IRN達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少2 d。此后，根據(jù)INR結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至1周監(jiān)測(cè)1次，出院后可每4周監(jiān)測(cè)1次[9]。

3.2.4 出血時(shí)的處理 如果INR ＞ 3.0 ～ 4.5（無(wú)出血并發(fā)癥），可以適當(dāng)降低華法林劑量（5% ～ 20%）或停服1次，1 ～ 2 d后復(fù)查INR；如果4.5 ＜ INR ＜ 10.0（無(wú)出血并發(fā)癥），應(yīng)停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K1（1.0～ 2.5 mg），6 ～ 12 h復(fù)查INR。INR ＜ 3重新以小劑量華法林開(kāi)始治療；如果出現(xiàn)與華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，應(yīng)立即停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K1（5 mg）以及輸注新鮮冰凍血漿等對(duì)癥治療。病情穩(wěn)定后需要重新評(píng)估華法林治療的必要性[9]。根據(jù)《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療中國(guó)專家指南（2015版）》，腫瘤合并肺動(dòng)脈栓塞（pulmonary embolism，PE）患者，建議應(yīng)用低分子肝素，優(yōu)于華法林（2B級(jí)）[14]。

綜上，該患者出現(xiàn)嚴(yán)重消化道出血，考慮卡培他濱影響華法林的抗凝作用的可能性大，因此建議對(duì)于使用華法林抗凝同時(shí)有接受卡培他濱化療的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)INR，及時(shí)調(diào)整華法林用量，也可選擇低分子肝素替代華法林抗凝治療。如果出現(xiàn)與華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血，應(yīng)立即停用華法林，肌內(nèi)注射維生素K1以及輸注新鮮冰凍血漿等對(duì)癥治療。