岳飛學(xué)，陳虹秀，李憲東，蘇 寧，霍龍文綜述，王守春審校

Still病本是指系統(tǒng)型起病的幼年型慢性關(guān)節(jié)炎，但相似的疾病也可發(fā)生于成年人，稱為成人Still病(adult onset Still’s disease，AOSD)，AOSD是一組以發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和(或)關(guān)節(jié)炎、皮疹、咽痛為主要臨床特征，重者可伴多系統(tǒng)損傷如皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、肺、心血管、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)等的自身炎癥性疾病。該病于二十世紀七十年代早期由Bywaters提出[1]，AOSD通常影響年輕人，該病法國西部年發(fā)病率為0.16/10萬人，挪威北部年發(fā)病率則至少為0.4/10萬成年人，國內(nèi)尚缺少相關(guān)流行病學(xué)統(tǒng)計[2，3]。伴神經(jīng)系統(tǒng)損傷的AOSD患者十分罕見，其臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、診斷及治療存在差異，為能及時鑒別診治伴神經(jīng)系統(tǒng)損傷的AOSD患者，將AOSD神經(jīng)系統(tǒng)損傷情況綜述如下。

1 AOSD的臨床表現(xiàn)

AOSD臨床表現(xiàn)多種多樣，累及不同器官可出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀，最常見臨床表現(xiàn)為弛張熱、皮疹、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛、咽痛等，最常損傷部位為皮膚、關(guān)節(jié)等，神經(jīng)系統(tǒng)損傷較為罕見，病程一般較長，病情較重，文獻報道[4]該病伴神經(jīng)系統(tǒng)損傷所占比例約為7%～12%。

1.1 AOSD神經(jīng)系統(tǒng)損傷的臨床表現(xiàn)及可能機制

(1)腦膜炎：中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nerve system，CNS)損傷可表現(xiàn)為腦膜炎，最常見的是無菌性腦膜炎，根據(jù)日本的一項多中心研究報道，在89例AOSD患者中11例患者同時伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，7例患者為CNS損傷，其中有4例表現(xiàn)為無菌性腦膜炎約占神經(jīng)系統(tǒng)損傷的36%[5]。AOSD患者合并無菌性腦膜炎可表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、肢體肌力減退、腦膜刺激征陽性等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，亦可同時伴有皮疹、咽痛、淋巴結(jié)腫大等神經(jīng)系統(tǒng)外癥狀體征，實驗室檢查可見腦脊液蛋白升高、血白細胞升高、血清鐵蛋白(SF)升高、糖化鐵蛋白比值下降且類風(fēng)濕因子(RF)和抗核抗體陰性。譚玉燕等[6]曾報道1例該類型患者主要神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為頭痛及輕微的腦膜刺激征。國內(nèi)外對于該病神經(jīng)系統(tǒng)損傷報道較少，發(fā)病機制尚未完全明確。Nagasawa等[7]考慮可能的機制為：①無菌性腦膜炎可能是AOSD全身炎癥特征的一部分；②白細胞增多，特別是中性粒細胞活化，在外周血中可能以某種方式通過血腦屏障浸潤細胞從而導(dǎo)致腦膜炎發(fā)生。也有國外報道指出該病也可引起細菌性腦膜炎[8]。Domingues等[9]提出凝血功能障礙及血栓性微血管病為AOSD患者神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)病機制的假說，該假說尚未被臨床研究證實，但為臨床研究提供了合理的猜想。

(2)周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變：AOSD周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷可包括感覺、運動神經(jīng)受損，主要以運動損害為主，多呈對稱性，可累及腦神經(jīng)，根據(jù)損傷神經(jīng)部位不同，可出現(xiàn)肢體無力、視力減退、聽力減退、復(fù)視等神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，病理改變常涉及髓鞘、軸索雙重損害。張鵬等[10]報道過1例AOSD合并遠端肢體神經(jīng)損傷病例；Zhao等[11]也曾報道過AOSD合并雙側(cè)肢體神經(jīng)損傷導(dǎo)致雙側(cè)肢體無力的病例，后者通過肌肉活檢證實神經(jīng)軸索損害伴輕度脫髓鞘改變；除肢體損害外國內(nèi)外也有聽力受損及視力受損的個案報道[12，13]。根據(jù)目前的文獻資料，張鵬等[10]提出AOSD合并周圍神經(jīng)損傷致病機制可能為：①較強的炎癥因子攻擊背根神經(jīng)節(jié)、前角運動神經(jīng)元、髓鞘和軸突，或侵犯神經(jīng)滋養(yǎng)血管從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)損害；②自身免疫反應(yīng)可以直接起病或激活潛在的致病因素，產(chǎn)生類似吉蘭-巴雷綜合征(GBS)的周圍神經(jīng)損害，即侵入抗原的表達簇與自體周圍神經(jīng)表面抗原表達簇相似，機體免疫誤識別進行自身攻擊從而導(dǎo)致免疫源性脫髓鞘神經(jīng)損害，AOSD的發(fā)病恰巧與病毒、細菌、腫瘤相關(guān)，可能成為潛在的致病因素激發(fā)此反應(yīng)。陶方英等[13]認為由于血流動力學(xué)的原因及內(nèi)耳的特殊結(jié)構(gòu)，AOSD患者自身免疫復(fù)合物在通過內(nèi)耳動脈時因血流緩慢非特異性沉積于此，使聽神經(jīng)受損從而引起聽力減退。Yachoui等[12]提出眼底視網(wǎng)膜病變最可能的機制為補體激活和白細胞聚集引起的白細胞栓塞導(dǎo)致視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜的動脈和微血管床阻塞，或者是由于微栓塞引起視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的小動脈阻塞和微血管梗死，形成棉絮斑，從而造成神經(jīng)損傷。

(3)其他少見的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：神經(jīng)系統(tǒng)損傷還可表現(xiàn)為癲癇、Miller-Fisher綜合征、脫髓鞘腦病、腦出血、腦血管狹窄等[4，11，14，15]。

1.2 AOSD其他系統(tǒng)損傷臨床表現(xiàn) AOSD皮膚損傷常表現(xiàn)為軀干或四肢近端紅色斑疹，伴隨發(fā)熱出現(xiàn)，熱退后消失，機械刺激可誘發(fā)Koebner征，通常不癢，病理表現(xiàn)為非特異性，典型的病理多為血管周圍單核細胞浸潤[16]。關(guān)節(jié)損傷主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎，常累及的關(guān)節(jié)為膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)，可為單側(cè)或雙側(cè)，大多數(shù)患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛。AOSD肝臟損傷可表現(xiàn)為肝臟腫大，實驗室檢查轉(zhuǎn)氨酶可升高，肝損傷80%以上為可逆性的，平均恢復(fù)期為18 d，也有報道伴肝衰竭患者，提示預(yù)后較差[17]，消化系統(tǒng)其他器官損傷也可表現(xiàn)為腹痛、腹脹、腹瀉、腹水等。AOSD肺部損傷多表現(xiàn)為單側(cè)或胸腔積液、胸膜增厚，患者可出現(xiàn)呼吸困難、胸痛等癥狀，也有極少數(shù)患者表現(xiàn)為支氣管肺炎、間質(zhì)性肺病，后者可能與用藥及感染相關(guān)[18]。該病心臟受損可表現(xiàn)為心包積液、心肌缺血、心肌炎等。一項多中心研究顯示無法控制的巨噬細胞活化綜合征是與死亡相關(guān)最常見并發(fā)癥[19]。

2 AOSD診斷

該病無特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，至今尚未形成國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在診斷AOSD前需排除惡性腫瘤、感染性疾病、其他結(jié)締組織病等。根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會指南推薦，目前國際上應(yīng)用較多的診斷標(biāo)準(zhǔn)分別為Cush標(biāo)準(zhǔn)(美國)和Yamaguch標(biāo)準(zhǔn)(日本)。Cush標(biāo)準(zhǔn)：(1)必需條件：①發(fā)熱≥39 ℃；②關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎；③RF<1：80；④ANA

合并神經(jīng)系統(tǒng)損傷的AOSD的診斷仍需遵循疾病診斷的基本原則，在按照各項診斷標(biāo)準(zhǔn)的前提下，結(jié)合患者的具體的臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)、影像檢查、神經(jīng)科查體等予以正確診斷。

3 AOSD神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療

應(yīng)在治療神經(jīng)系統(tǒng)病變的同時積極治療原發(fā)病。AOSD尚無根治的方法，臨床上早期診斷治療，可以及時控制發(fā)作，減少病情復(fù)發(fā)。根據(jù)目前病例報道，經(jīng)積極治療多數(shù)患者預(yù)后良好，合并多系統(tǒng)損傷患者除外。治療主要以緩解控制臨床癥狀、降低靶器官損害、減緩病情進展為目的。

3.1 非甾體類抗炎藥 在疾病復(fù)發(fā)早期、診斷檢查期可以首先單獨使用，可選用吲哚美辛或萘普生。然而目前有關(guān)AOSD治療的臨床治療數(shù)據(jù)中，非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs)的風(fēng)險/效益比并不理想，事實上，超過80%的AOSD患者沒有通過NSAIDs獲得緩解，約20%的患者發(fā)生了不良事件[21]，因此很少單獨使用，常與其他藥物合用。

3.2 糖皮質(zhì)激素 是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的治療藥物，糖皮質(zhì)激素可控制約60%的患者的臨床癥狀，與控制關(guān)節(jié)癥狀相比，全身癥狀改善更明顯[21，22]。對于單獨應(yīng)用NSAIDs無效，癥狀控制不佳，可連用糖皮質(zhì)激素治療，常用劑量潑尼松0.5～1 mg/kg/d，病情穩(wěn)定后可逐漸減量，以小劑量維持。約45%患者會產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素依賴，與脾臟腫大、低糖化鐵蛋白、較高的血沉和AOSD發(fā)病年齡相關(guān)，對于符合這些標(biāo)準(zhǔn)的患者，可以考慮早期添加固醇激發(fā)劑[23]。關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)損傷有個案報道認為糖皮質(zhì)激素治療劑量不足可能與患者慢性無菌性腦膜炎發(fā)病相關(guān)，對于部分合并多系統(tǒng)全身性損害的患者，可酌情給予大劑量糖皮質(zhì)激素[24]。也有報道應(yīng)用甲強龍沖擊治療AOSD并發(fā)腦部脫髓鞘病變的案例，沖擊治療后以低劑量糖皮質(zhì)激素維持[14]，患者最終恢復(fù)自主生活能力。在糖皮質(zhì)激素治療過程中應(yīng)注意感染、骨質(zhì)疏松等相關(guān)并發(fā)癥。

3.3 抗風(fēng)濕藥物 在糖皮質(zhì)激素治療失敗或產(chǎn)生依賴時，抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)可考慮使用，在選用時應(yīng)首先考慮甲氨喋呤(methotrexate，MTX)，臨床常用劑量為7.5～20 mg/w，個別重癥患者可酌情加量，其療效已被證實，可減少糖皮質(zhì)激素的用量[21]，如不能耐受可改用或聯(lián)合使用來氟米特。然而，此類藥物的陽性結(jié)果仍然是少數(shù)，除非出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥和應(yīng)用其他藥物無效，否則不推薦使用此類藥物[25]。

3.4 其他 關(guān)于靜脈注射免疫球蛋白僅有未確定的臨床效果，但其具有良好的耐受性[23]。在發(fā)生反應(yīng)性巨噬細胞活化綜合征、危及生命的并發(fā)癥或懷孕期間AOSD突然發(fā)作的情況下，可考慮應(yīng)用此藥[26]，通常的劑量是2～5 d內(nèi)給予2 g/kg。

近年來各種生物制劑也應(yīng)用于各種難治、重癥的AOSD患者，最早應(yīng)用的生物制劑為抗腫瘤壞死因子-α，據(jù)文獻報道對于一些慢性累及多關(guān)節(jié)的病例有一定效果[23]。IL-1受體拮抗劑其代表藥物阿那白滯素(anakinra)的療效已在一項前瞻、隨機、開放實驗中報道[27]，在觀察的病例中，炎癥指標(biāo)在2 w內(nèi)恢復(fù)正常，糖皮質(zhì)激素可逐漸減量，但其作用是不確定的，如停用，可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)。托珠單抗(tocilizumab)是一種針對IL-6 受體的單克隆抗體，對于難治性AOSD患者在多個病例研究中顯示出良好的陽性結(jié)果，具有良好的安全性和耐受性，且明顯減少糖皮質(zhì)激素的用量，用藥后患者癥狀在臨床緩解期內(nèi)持續(xù)好轉(zhuǎn)，并且停止治療后其作用時間可持續(xù)6 m以上[28]。Sabnis等[29]報道過應(yīng)用托珠單抗治療無菌性腦膜炎的經(jīng)驗，認為較其提供的益處，其不良反應(yīng)是完全可以接受的，臨床安全性可以信任，一般按每公斤體重8 mg每4～8 w輸注一次即可。

綜上所述，鑒于AOSD合并神經(jīng)系統(tǒng)損傷病變的復(fù)雜性，為減少誤診避免延誤患者病情，臨床上對出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者應(yīng)考慮到AOSD的可能性，完善相關(guān)檢查明確診斷，盡早治療改善預(yù)后。