孫金梅，楊 佳，李繼梅，劉占東，許春伶

腦淀粉樣血管病相關(guān)短暫性局灶性神經(jīng)發(fā)作(Cerebral Amyloid Angiopathy-Transient focal neurological episode，CAA-TFNE)也稱為淀粉樣發(fā)作(Amyloid spell)。TFNE是腦淀粉樣血管病的一種特殊表現(xiàn)形式，腦淀粉樣血管病(CAA)患者多表現(xiàn)為認(rèn)知障礙及腦葉出血，部分患者可有發(fā)作性癥狀，臨床上多以擴(kuò)散性的感覺異常為主要表現(xiàn)，亦可表現(xiàn)為肢體無力、言語障礙或者視覺障礙等。本文通過回顧性分析近期我科診治的3例CAA-TFNE的臨床資料，探討其臨床特點(diǎn)、影像學(xué)特點(diǎn)、治療方案的選擇，同時(shí)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期加強(qiáng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對該病的認(rèn)識并作出更加準(zhǔn)確的診斷及治療。

1 臨床資料

病例1：男，77歲。主因“反復(fù)發(fā)作左側(cè)肢體麻木無力10 d” 入院。入院10 d前起無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)左側(cè)肢體及左側(cè)面部麻木，伴左側(cè)肢體無力，每次均以指尖麻脹感起病，逐漸蔓延至前臂、上臂、下肢及面部，偶伴左眼視物模糊，每次持續(xù)約20～30 min自行好轉(zhuǎn)，平均每日發(fā)作1～2次。既往高血壓病、睡眠呼吸暫停等病史，否認(rèn)家族中類似病史、傳染病史、遺傳病史及腫瘤病史。體格檢查：血壓116/57 mmHg(左)、120/65 mmHg(右)，神清，語利，高級皮質(zhì)功能粗測正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常，雙側(cè)頸動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈聽診區(qū)未聞及雜音。心、肺、腹查體未見明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)未見異常，甲狀腺激素、糖化血紅蛋白、BNP、心肌標(biāo)志物、CRP、類風(fēng)濕因子、ASO、凝血、肝腎功能、電解質(zhì)均在正常范圍內(nèi)，血肺吸蟲抗體、血吸蟲抗體、囊蟲抗體、曼氏裂頭蚴抗體未見異常，總膽固醇6.37 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.95 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.98 mmol/L，載脂蛋白-A1(apo-A1)2.03 g/L，腦脊液常規(guī)：無色清澈透明，潘氏(Pandy)試驗(yàn)陰性，腦脊液紅細(xì)胞 210.0×106/L，腦脊液白細(xì)胞 0.0×106/L；腦脊液生化：腦脊液總蛋白59.34 mg/dl；腦脊液涂片：未找到革蘭氏陰性雙球菌、抗酸桿菌、細(xì)菌、新型隱球菌；腦脊液培養(yǎng)：未生長細(xì)菌；腦脊液細(xì)胞學(xué)病理診斷：可見較多紅細(xì)胞。腦脊液囊蟲抗體(-)。輔助檢查：常規(guī)腦電圖：左側(cè)腦前部慢波略顯。睡眠剝奪腦電圖：異常腦電圖，左側(cè)半球慢波顯著，同側(cè)枕部生理波減少。認(rèn)知檢查：MMSE 30分，MOCA 30分。頭部CTA：顱內(nèi)血管未見明顯異常(見圖1)；頭部MRI：右側(cè)頂部中央溝增寬可見異常信號影，在T1呈低信號，T2呈稍等，低信號，增強(qiáng)后呈腦回樣強(qiáng)化，腦室系統(tǒng)擴(kuò)張，腦溝列增寬，右側(cè)中央溝異常信號，蛛網(wǎng)膜下腔出血后遺改變？軟腦膜病變？(見圖2)頭部核磁- 磁敏感序列(MRI-SWI)：雙側(cè)額頂葉腦溝區(qū)含鐵血黃素沉積，右側(cè)額葉含鐵血黃素沉積(見圖3)。

圖1 患者頭部CTA示顱內(nèi)大動(dòng)脈未見明顯異常

圖2 頭部核磁右側(cè)頂部中央溝增寬可見異常信號影，蛛網(wǎng)膜下腔出血改變

圖3 頭部SWI示雙側(cè)額頂葉腦溝區(qū)可見線狀及結(jié)節(jié)狀低信號，右側(cè)中央溝為主

患者因頻繁發(fā)作性左側(cè)肢體麻木、力弱入院，結(jié)合患者高齡，存在高血壓、高脂血癥、睡眠呼吸暫停等腦血管病危險(xiǎn)因素，入院擬診為短暫性腦缺血發(fā)作(右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng))，ABCD2評分4分，給予患者拜阿司匹林、波立維雙聯(lián)抗血小板聚集，立普妥強(qiáng)化降脂等治療，患者左側(cè)顏面部肢體麻木發(fā)作癥狀無明顯緩解。后修正診斷為TFNE，予患者暫?？寡“寰奂幬铮瑫r(shí)加用奧卡西平450 mg bid，約3 d后，患者發(fā)作性左側(cè)肢體麻木、力弱逐漸緩解。

病例2：女，70歲。表現(xiàn)為“發(fā)作性左側(cè)肢體麻木、力弱”，麻木由左手中指逐漸向上發(fā)展至面部，伴隨活動(dòng)欠利，持續(xù)約10 min左右好轉(zhuǎn)，偶伴言語欠利。否認(rèn)高血壓、心臟病史，否認(rèn)糖尿病、腦血管病、精神疾病史。入院查體：神清、語利，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)、凝血、TNT+NT-proBNP、腫瘤標(biāo)志物、血清同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白、艾梅乙丙感染項(xiàng)目未見明顯異常，總膽固醇6.67 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.27 mmol/L，超敏感C-反應(yīng)蛋白4.17 mg/L。血沉23 mm/h，TSH 4.95 mIU/L。頸部血管超聲：右鎖骨下動(dòng)脈起始處斑塊形成；雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚；雙側(cè)椎動(dòng)脈血流通暢。TCD：腦動(dòng)脈硬化；頸部動(dòng)脈硬化改變，頭部MRI：右側(cè)額葉少許蛛網(wǎng)膜下腔出血可能；頭部SWI：腦內(nèi)多發(fā)微出血灶；右側(cè)中央溝內(nèi)少量蛛網(wǎng)膜下腔出血可能。正常范圍腦電圖。腰穿檢查，壓力130 mmH2O，無色清亮，腦脊液常規(guī)檢驗(yàn)、腦脊液抗酸+墨汁+革蘭染色未見異常，腦脊液生化：腦脊液總蛋白41.83 mg/dl。MOCA16分，MMSE25分，存在認(rèn)知功能損害。考慮TFNE，予奧卡西平0.15 g bid口服，3 d后加至0.3 g bid，后癥狀基本緩解。

病例3：男，81歲。主因“發(fā)作性言語含混10余次”。既往史：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高同型半胱氨酸血癥、橋本甲狀腺炎、亞臨床甲減等。查體：感覺性失語，偶有重復(fù)語言，多數(shù)時(shí)喃喃自語，雙手有摸索動(dòng)作，高級皮質(zhì)功能檢查欠配合。雙側(cè)眼瞼無下垂，對光反射存在，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2 mm，對光反射靈敏，雙眼各向眼動(dòng)充分，未見眼震，輻輳、調(diào)節(jié)反射檢查欠配合。雙側(cè)顳肌、咬肌無萎縮，伸舌檢查欠配合，無舌肌萎縮及震顫。四肢未見明顯肌肉萎縮及肥大，四肢肌力Ⅴ級、肌張力正常。雙側(cè)共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查欠配合。未見震顫、手足徐動(dòng)及舞蹈樣動(dòng)作。雙側(cè)Babinski征未引出。心、肺、腹查體大致正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿、便常規(guī)、凝血、心肌酶、肝腎功能等均未見明顯異常，風(fēng)濕免疫系列指標(biāo)：抗核抗體譜(全套)：間接免疫熒光法抗核抗體(ANA)+1∶80(斑點(diǎn))*，免疫球蛋白+補(bǔ)體：未見明顯異常，抗鏈O+C反應(yīng)蛋白+類風(fēng)濕因子：未見異常，抗ENA抗體(Sm、RNP、SSA、SSB、Jo-1、ScL-71核糖體抗)：未見異常?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體譜：陰性。腰椎穿刺 測初壓80 mmH2O，腦脊液常規(guī)檢驗(yàn)：未見明顯異常，腦脊液生化：腦脊液總蛋白63.68 mg/dl，腦脊液涂片找細(xì)菌：未見細(xì)菌，未見抗酸桿菌，未見新型隱球菌，自免腦相關(guān)抗體均為陰性。睡眠腦電圖：頂枕部持續(xù)可見局限性棘波、尖波，左側(cè)顯著。MMSE16分，MOCA4分。頭部CT：多發(fā)腔梗，彌漫性腦白質(zhì)病變。頭部核磁：雙側(cè)頂部及右側(cè)顳部腦溝內(nèi)陳舊出血灶？腦白質(zhì)脫髓鞘，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)散在缺血灶、軟化灶；頭部SWI：小腦、右側(cè)顳葉、雙側(cè)枕頂葉及腦溝內(nèi)多發(fā)斑點(diǎn)狀低信號異常信號影，邊界清晰(見圖5)。患者癥狀為感覺性失語，為與非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)相鑒別，予針對性靜脈抗癲癇藥物治療，臨床癥狀及腦電圖改善效果欠佳，完善核磁SWI相后，考慮診斷TFNE。予患者口服左乙拉西坦、奧卡西平后未再發(fā)作言語含混。

圖4 SWI示小腦、右側(cè)顳葉、雙側(cè)枕頂葉及腦溝內(nèi)多發(fā)斑點(diǎn)狀低信號異常信號影，邊界清晰

2 討 論

CAA由于amyloid-β蛋白沉積于大腦皮質(zhì)及軟腦膜動(dòng)脈所致，是一種常見的，但是被低估的小血管病。CAA的臨床表現(xiàn)多種多樣，多主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退及腦葉出血。CAA表現(xiàn)為發(fā)作性癥狀即TFNE并不多見，自Greenberg 1993年首先提出這一概念后[1]，不斷引起國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。

TFNE臨床表現(xiàn)為癥狀發(fā)作的反復(fù)、短暫(通常<30 min)及發(fā)作模式固定、刻板。該病的臨床表現(xiàn)分為陽性癥狀及陰性癥狀兩大類。陽性癥狀定義為：偏頭痛“先兆樣”癥狀(類似閃光、暗點(diǎn)等視覺癥狀)及擴(kuò)散性軀體感覺異常；陽性視覺現(xiàn)象或肢體抽搐；主要陰性癥狀表現(xiàn)為：類似暫時(shí)性腦缺血發(fā)作的癥狀(肢體無力、語言障礙或視力受損等)[2]，文獻(xiàn)通過分析25例TFNE患者，其中13例患者(52%)出現(xiàn)明顯陽性(“先兆樣”)癥狀，其中陽性癥狀最多(32%)的是短暫性感覺異常，12例(48%)以陰性(“短暫性腦缺血發(fā)作樣”)癥狀為主。本組病例中，3例患者平均年齡 75.6歲，例1與例2具有播散性的感覺異常伴隨肢體的無力，持續(xù)時(shí)間為30 min內(nèi)，例3患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的感覺性失語，50%的TFNE患者會(huì)反復(fù)發(fā)作[3]，本文匯報(bào)的3例病例暫無復(fù)發(fā)情況發(fā)生，考慮與隨訪期較短相關(guān)。

目前關(guān)于該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，皮質(zhì)擴(kuò)散抑制、局部的癲癇發(fā)作、局部的血管痙攣及缺血性因素均參與其中[1，4]。CAA患者皮質(zhì)及軟腦膜血管容易反復(fù)發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血，新鮮出血刺激相應(yīng)皮質(zhì)出現(xiàn)擴(kuò)散抑制，TFNE患者多表現(xiàn)為播散性的感覺異常，通常認(rèn)為與皮質(zhì)擴(kuò)散抑制相關(guān)。TFNE短暫的、固定模式的、反復(fù)出現(xiàn)的特點(diǎn)也提示皮質(zhì)擴(kuò)散抑制可能是該病發(fā)作的主要機(jī)制。皮質(zhì)擴(kuò)散抑制假說，同樣得到動(dòng)物研究證實(shí)，急性蛛網(wǎng)膜下腔出血可誘導(dǎo)皮質(zhì)播散性抑制的發(fā)生，而首次蛛網(wǎng)膜下腔出血后皮質(zhì)沉積的含鐵血黃素同樣可誘導(dǎo)皮質(zhì)播散性抑制[5，6]。理論上，新鮮出血或含鐵血黃素刺激皮質(zhì)引起局部皮質(zhì)異常放電，造成局灶性癲癇發(fā)作。臨床上，抗癲癇藥物的確可以終止該病的發(fā)作。本文中例1，例2患者普通及睡眠腦電圖并未監(jiān)測到尖波、棘波等癲癇波。例3患者檢測到局限性癲癇波，且3例患者應(yīng)用抗癲癇藥物后臨床癥狀均有明顯改善。Ni等[7]曾分析15例TFNE患者，均沒有發(fā)現(xiàn)任何癲癇樣活動(dòng)，其中1例患者在監(jiān)測腦電圖時(shí)出現(xiàn)了3次TFNE發(fā)作，但是腦電圖未監(jiān)測到相關(guān)的癲癇發(fā)作。關(guān)于局部癲癇發(fā)作在該病發(fā)作中的作用尚需更長程、完善的腦電圖檢測來證實(shí)局部血管痙攣及缺血性因素等均有可能參與其中。理論上，腦淀粉樣血管病患者，反復(fù)蛛網(wǎng)膜下腔出血后，新鮮血液成分破壞形成含鐵血黃素，沉積于大腦皮質(zhì)表面，或者淀粉樣物質(zhì)沉積造成的小血管的堵塞或者刺激造成局部的血管痙攣等從而造成TFNE。具體機(jī)制尚需大樣本研究進(jìn)一步完善、明確。

對于TFNE的影像學(xué)表現(xiàn)，頭部CT上無特異性，部分患者可檢測到少量皮質(zhì)蛛網(wǎng)膜下腔出血。頭部核磁常規(guī)序列可表現(xiàn)腦白質(zhì)疏松、腦葉出血、微出血等。TFNE比較特異的影像學(xué)表現(xiàn)為檢測凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血(Convexity Subarachnoid Hemorrhage，cSAH)和皮質(zhì)含鐵血黃素沉積(Cortical superficial siderosis，cSS)[8]，這兩個(gè)觀測指標(biāo)新近被確定為CAA的關(guān)鍵影像學(xué)特征[9]。cSAH 是位于大腦凸面的局灶性蛛網(wǎng)膜下腔出血，研究表明CAA可能是老年人cSAH的常見病因[10]，cSS是血液分解物質(zhì)含鐵血黃素沉積于大腦皮質(zhì)表面，SWI序列表現(xiàn)為腦溝內(nèi)低信號，在CAA患者中檢出率很高(40%～70%)，頭部MRI的隨訪發(fā)現(xiàn)cSS多是cSAH遺留所致，是cSAH的連續(xù)狀態(tài)，而并非之前認(rèn)為的來源于腦葉出血或者微出血的血細(xì)胞分解物質(zhì)沉積到蛛網(wǎng)膜下腔[9]。TFNE癥狀的發(fā)生與解剖學(xué)上cSAH和cSS的發(fā)生部位密切相關(guān)。越新鮮的病灶TFNEs的發(fā)生率越高(cSAH的發(fā)生率高于cSS)。根據(jù)解剖位置不同，如果急性cSAH發(fā)生在功能區(qū)，如中央前溝或中央溝，就會(huì)觸發(fā)TFNEs，在腦內(nèi)非功能區(qū)，這些發(fā)作可能在臨床上是安靜的，血液產(chǎn)物的分解最終會(huì)導(dǎo)致慢性期的cSS。有可能出現(xiàn)TFNE癥狀的患者以前曾多次出現(xiàn)無癥狀的cSAH，但只有當(dāng)這種發(fā)作發(fā)生在功能區(qū)，出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀，得到醫(yī)療關(guān)注并接受相應(yīng)檢查才被檢測到[11]。

在可能的CAA患者中TFNE的發(fā)病率為15%，而在可能的CAA患者同時(shí)影像學(xué)中發(fā)現(xiàn)cSS的患者中TFNE的發(fā)生率為50%[2]，可能的CAA患者同時(shí)影像學(xué)中發(fā)現(xiàn)cSAH的患者中TFNE的發(fā)生率為高達(dá)80%[12]。頭部核磁T2加權(quán)梯度回波序列(T2*-weighted gradient recalled echo sequence，T2*-GRE)或者磁敏感序列(Susceptibility-Weighted Imaging，SWI)在診斷CAA方面具有極高的敏感性[4]，是診斷TFNE重要的輔助檢查，對于TFNE的診斷，MRI的T2*-GRE和SWI具有同等的診斷意義。

cSS、cSAH可被認(rèn)為是相同部位復(fù)發(fā)腦出血的前哨征象[13]。cSS存在及程度是核磁預(yù)測CAA腦出血重要的危險(xiǎn)因素[14]，彌漫多發(fā)cSS的患者與沒有cSS相比更容易發(fā)生癥狀性的腦葉出血[15]。CAA患者腦微出血的檢出率很高，而TFNE患者的微出血數(shù)量并不多，中位數(shù)僅為2個(gè)，本文中病例1微出血數(shù)量為1個(gè)，病例2及病例3微出血數(shù)量多于10個(gè)，造成這種差異可能是由于不同的CAA基因型所致[16]。

關(guān)于診斷，有以下臨床表現(xiàn)的高度懷疑TFNE[17]：

(1)至少1次短暫、復(fù)發(fā)的，固定模式的(發(fā)作30min內(nèi))局灶神經(jīng)功能缺損癥狀：

(a)感覺系統(tǒng)：包括感覺異常和(或)麻木，通常向鄰近部位擴(kuò)展或者隨著時(shí)間進(jìn)展；

(b)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：主表表現(xiàn)為肢體無力或者抖動(dòng)發(fā)作；

(c)構(gòu)音障礙；

(d)視覺系統(tǒng)癥狀：通常表現(xiàn)為視物變形，閃光，視物扭曲，很少發(fā)生部分視野缺損。

(2)頭部核磁(T2-GRE或者磁敏感序列)提示腦淀粉樣血管病的證據(jù)：

(a)2個(gè)以上的腦葉(皮質(zhì)-皮質(zhì)下)腦微出血和(或)單個(gè)或多個(gè)的腦葉出血；

(b)局灶或者彌漫性的皮質(zhì)下局灶性表現(xiàn)的蛛網(wǎng)膜下腔出血或含鐵血黃素沉積。

(3)除腦淀粉樣血管病，沒有其他能解釋造成腦葉出血的原因。

(4)除了腦淀粉樣血管病，沒有其他能解釋造成皮質(zhì)表淺含鐵血黃素沉積及凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血的原因。

(5)除外其他造成短暫、局灶神經(jīng)功能缺損發(fā)作的原因。

(6)年齡 ≥55歲。

關(guān)于TFNE的鑒別診斷，臨床TFNE的發(fā)作酷似短暫性腦缺血發(fā)作(Transient Ischemic Stroke，TIA)，而誤診的TFNE通常會(huì)導(dǎo)致抗血栓藥物的使用，勢必會(huì)增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，提醒神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師首先對該病鑒別分析。本文中3例病例均首診為TIA，均曾以抗血小板藥物治療，效果欠佳，及時(shí)調(diào)整治療方案后，發(fā)作性癥狀改善同時(shí)慶幸的未檢測到癥狀性腦出血。兩者均表現(xiàn)為發(fā)作性感覺異常[18]，但TFNE的感覺異常表現(xiàn)為特異性的皮質(zhì)播散性的而無肢體無力的發(fā)生，TIA患者感覺異?？砂殡S無力，且多有腦血管病的危險(xiǎn)因素，血管檢查可檢測到不穩(wěn)定斑塊、血管狹窄等異常。本文中例1、例2兩例患者均表現(xiàn)為播散性麻木伴隨無力，可能與累及的皮質(zhì)部位相關(guān)。另需要與偏頭痛先兆、癲癇發(fā)作、周圍神經(jīng)壓迫、精神心理因素等相鑒別。

CAA與認(rèn)知功能減退相關(guān)，認(rèn)知功能減退的發(fā)生率約為57%[2]，本文匯報(bào)的3例患者，1例患者未見明顯障礙，另2例患者存在認(rèn)知功能減退，造成這種差異與cSS的分布形式及腦內(nèi)微出血的數(shù)目相關(guān)。有認(rèn)知功能減退的患者腦內(nèi)多為彌漫的含鐵血黃素沉積。并且腦微出血的發(fā)生率及微出血的數(shù)量在彌漫性含鐵血黃素沉積的患者中更高[6]。例1微出血的數(shù)量偏少，而例2、例3患者微出血數(shù)量多。關(guān)于TFNE患者認(rèn)知存在差異的原因，需進(jìn)一步增加樣本量，進(jìn)一步臨床觀察。

TFNE有發(fā)生ICH的潛在風(fēng)險(xiǎn)，治療上尤其需要重視避免使用抗血栓藥物和控制血壓[19]?？紤]到潛在的機(jī)制可能與皮質(zhì)擴(kuò)散抑制、局部癲癇發(fā)作等相關(guān)，抗癲癇藥物或者預(yù)防偏頭痛藥物的使用可能是有益的，本文中3例患者采用停用抗血小板藥物，給予抗癲癇藥物治療后，均取得不錯(cuò)的治療效果，且沒有檢測到癥狀性腦出血的發(fā)生。但是本文中臨床病例數(shù)量有限，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，積累臨床經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，TFNE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，皮質(zhì)擴(kuò)散抑制與發(fā)作密切相關(guān)，頭部核磁 T2*-GRE或 SWI上的cSS及cSAH具有重要的診斷意義。臨床表現(xiàn)與TIA相似，治療原則卻截然不同[11]。對于老年患者，表現(xiàn)為頻繁的發(fā)作樣“TIA”樣癥狀，需高度警惕該病，謹(jǐn)慎使用抗凝及抗血小板聚集藥物并合理控制血壓，避免引發(fā)腦出血。盡早識別、診斷，控制發(fā)作癥狀的選擇，爭取最佳的預(yù)后[19]。