裴洪菲，佟 旭，于 萍，曹亦賓，鄭華光，王伊龍，王擁軍，劉 靜

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率和高致殘率[1]，目前靜脈應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue Plasminogen Activator，rt-PA)，即阿替普酶溶栓治療是急性缺血性卒中的有效治療方法之一，可以提高患者的遠(yuǎn)期存活率及預(yù)后良好率[2，3]。既往研究顯示，伴有腎功能障礙的AIS患者的預(yù)后較差[4～6]。盡管目前溶栓指南的禁忌證并不包括腎功能障礙，在靜脈溶栓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，腎功能障礙未被視為預(yù)后的影響因素之一納入研究[7，8]，但是國(guó)外仍有一些臨床醫(yī)生由于這類患者有出血傾向而不愿意使用rt-PA溶栓治療[9]。目前對(duì)于腎功能障礙的缺血性卒中患者溶栓治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處的報(bào)道存在矛盾，尚未達(dá)成共識(shí)，腎功能障礙患者溶栓的有效性和安全性尚不明確。腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)是臨床上評(píng)價(jià)腎功能障礙的重要指標(biāo)，由于GFR并不能通過直接測(cè)量獲得，國(guó)外通過腎臟病飲食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)公式來計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。因此，我們的目的是通過檢索以eGFR作為腎功能障礙分組標(biāo)準(zhǔn)的研究并進(jìn)行meta分析以系統(tǒng)評(píng)價(jià)溶栓治療對(duì)腎功能障礙的卒中患者的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)以eGFR作為腎功能的定義指標(biāo)探討腎功能障礙與靜脈溶栓結(jié)局之間的關(guān)系。(2)報(bào)告至少有以下一種結(jié)果：癥狀性腦出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH)發(fā)生率、所有腦出血發(fā)生率、90 d內(nèi)死亡率、90 d預(yù)后良好率。(3)結(jié)果以允許計(jì)算結(jié)果的比值比(odds ratio，OR)的方式報(bào)告。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)病例報(bào)告。(2)如果有來自同一研究人群的多篇文章，則僅包括具有最完整數(shù)據(jù)的報(bào)告，其余文獻(xiàn)排除。(3)未能提供陽(yáng)性結(jié)果和陰性結(jié)果例數(shù)，聯(lián)系作者也無(wú)法獲得有用數(shù)據(jù)者。

1.2 研究分組 根據(jù)患者的eGFR水平，將患者分為eGFR下降組和eGFR正常組。暴露組為eGFR下降組患者，對(duì)照組為eGFR正常組患者。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 提供結(jié)局指標(biāo)的陽(yáng)性結(jié)果例數(shù)和陰性結(jié)果例數(shù)；提供下列至少1個(gè)結(jié)局指標(biāo)：(1)癥狀性腦出血：溶栓治療后出現(xiàn)的sICH 定義主要包括以下三種：NINDS標(biāo)準(zhǔn)、ECASS-II標(biāo)準(zhǔn)和SITS-MOST標(biāo)準(zhǔn)。NINDS標(biāo)準(zhǔn)[10]：溶栓后36 h內(nèi)的神經(jīng)功能惡化，并出現(xiàn)CT或MRI可見的任何程度的顱內(nèi)出血。SITS-MOST標(biāo)準(zhǔn)[11]：溶栓后22～36 h內(nèi)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)局部或遠(yuǎn)隔部位的PH2型腦實(shí)質(zhì)血腫，伴有神經(jīng)功能惡化，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分較基線或24 h內(nèi)NIHSS評(píng)分最低值增加≥4分，或?qū)е滤劳?。ECASS-II標(biāo)準(zhǔn)[12]：溶栓后 7 d 內(nèi)頭部CT復(fù)查發(fā)現(xiàn)任何部位的腦出血，伴研究者記錄的臨床惡化，或提示臨床惡化的不良事件(如昏睡、偏癱加重)，或NIHSS評(píng)分較基線增加≥4分。(2)所有腦出血：溶栓治療后隨訪頭部CT或MRI發(fā)現(xiàn)的腦出血，無(wú)論是否引起病情惡化及NIHSS評(píng)分的變化。(3)溶栓后90 d內(nèi)死亡。(4)出院時(shí)或溶栓后90 d預(yù)后良好：改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評(píng)分≤1或2分。

1.4 檢索策略 我們用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)地檢索了PubMed、EMbase、Cochrane Library(2017年第11期)和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，查找關(guān)于伴腎功能障礙的缺血性卒中患者靜脈溶栓療效觀察的研究，檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2017年11月。檢索采用標(biāo)題、摘要、關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。檢索詞包括：stroke，cerebral infarction，thrombolysis，thrombolytic therapy，tissue plasminogen activator，alteplase，rt-PA，chronic kidney disease，renal dysfunction，renal impairment，renal failure，renal insufficiency，glomerular filtration rate。從而進(jìn)一步篩選相關(guān)文獻(xiàn)的書目。

1.5 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位評(píng)價(jià)者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，若有分歧則討論分析解決或通過第三方協(xié)助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容主要包括：(1)納入研究的基本情況，包括研究的發(fā)表年份、第一作者、研究題目及發(fā)表雜志。(2)患者的基本情況，包括年齡、性別、溶栓前NIHSS評(píng)分、發(fā)病到溶栓時(shí)間。(3)研究結(jié)局指標(biāo)在兩組間的陽(yáng)性事件和陰性事件數(shù)。(4)研究的設(shè)計(jì)類型及質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。對(duì)于觀察性研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[13]評(píng)估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，評(píng)價(jià)項(xiàng)目主要包括研究人群的選擇、組間可比性、結(jié)局評(píng)價(jià)3個(gè)項(xiàng)目，納入≥7分的研究。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照研究采用改良Jadad評(píng)分量表[14]評(píng)估納入研究的質(zhì)量，從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、退出與失訪這四個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，納入>3分的研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 14.0軟件進(jìn)行meta分析。采用卡方檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間的異質(zhì)性無(wú)顯著差異(I2≤50%)，則直接采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(I2>50%)，則首先繪制Galbraith星狀圖分析其異質(zhì)性來源，剔除存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的研究，然后采用隨機(jī)效應(yīng)模型再次進(jìn)行meta分析。最后，繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)521篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入13項(xiàng)研究[15～27]，共計(jì)56280例患者，eGFR正常組患者16 608例(占29.5%)，eGFR下降組患者共39 672例(占70.5%)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的13項(xiàng)研究中，12項(xiàng)為觀察性隊(duì)列研究，1項(xiàng)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的事后分析[27]；6項(xiàng)來源于歐洲，3項(xiàng)來源于北美洲，4項(xiàng)來源于亞洲；4項(xiàng)研究的病例來自單中心醫(yī)院，其余9項(xiàng)研究的病例來自多中心醫(yī)院；12項(xiàng)隊(duì)列研究的NOS評(píng)分均≥7分，1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的Jadad評(píng)分為7分。納入研究的具體基本特征見表1，納入研究的質(zhì)量評(píng)分見表2、表3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

注：*為均數(shù)，#為中位數(shù)；①=癥狀性腦出血，②=所有腦出血，③=院內(nèi)或90 d死亡，④=出院或90 d良好預(yù)后；eGFR=估算腎小球?yàn)V過率，NA=無(wú)法獲得，NIHSS=美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表，NOS=紐卡斯?fàn)?渥太華量表

表2 納入隊(duì)列研究的NOS評(píng)分

注：NOS=紐卡斯?fàn)?渥太華量表

表3 納入隨機(jī)對(duì)照研究的改良Jadad評(píng)分

2.2.1 癥狀性腦出血 13項(xiàng)研究[15～27]均報(bào)告了溶栓后sICH的情況。13項(xiàng)研究的研究結(jié)果之間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=30.0%，P=0.145)，不考慮eGFR分組界值采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析時(shí)結(jié)果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后發(fā)生sICH的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.76，95%CI=1.44～2.16，P<0.001)。其中5項(xiàng)研究[15，23～25，27]以90 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值，各研究結(jié)果之間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=14.0%，P=0.325)，對(duì)這5項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后發(fā)生sICH的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.58，95%CI=1.28～1.94，P<0.001)；其余8項(xiàng)研究[16～22，26]以60 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值，各研究結(jié)果之間也無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=23.3%，P=0.244)，對(duì)這8項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后發(fā)生sICH的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.97，95%CI=1.40～2.78，P<0.001)(見圖2a)。

2.2.2 所有腦出血 共9項(xiàng)研究[16～21，23，25，27](n=5965)報(bào)告了溶栓后所有腦出血的情況。9項(xiàng)研究的研究結(jié)果之間仍無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0.7%，P=0.145)，不考慮分組界值對(duì)9項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析時(shí)結(jié)果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后發(fā)生所有腦出血的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.60，95%CI=1.38～1.87，P<0.001)。其中3項(xiàng)研究[23，25，27]以90 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值(n=4 159)，各研究結(jié)果之間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=31.7%，P=0.231)，對(duì)這3項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后發(fā)生所有腦出血的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.76，95%CI=1.22～2.55，P=0.003)；其余6項(xiàng)研究[16～21]以60 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值(n=1 806)，各研究結(jié)果之間也無(wú)異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.419)，對(duì)這6項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后發(fā)生所有腦出血的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.53，95%CI=1.18～1.99，P=0.001)(見圖2b)。

2.2.3 90 d 內(nèi)死亡 共10項(xiàng)研究[15～19，21，22，24，25，27]報(bào)告了溶栓后90 d內(nèi)死亡的情況。卡方檢驗(yàn)顯示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(I2=69.4%，P=0.001)，進(jìn)一步繪制Galbraith星狀圖分析發(fā)現(xiàn)Gensicke及Ovbiagele的研究與其他研究的結(jié)果存在明顯異質(zhì)性(見圖3a)，將這兩項(xiàng)研究剔除后剩下的8項(xiàng)研究中3項(xiàng)研究[15，25，27]以90 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值(n=3 615)，各研究結(jié)果之間無(wú)異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.983)，對(duì)這3項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后90 d內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=2.68，95%CI=2.03～3.53，P<0.001)；其余5項(xiàng)研究[16～19，21]以60 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值(n=1 509)，各研究結(jié)果之間也無(wú)異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.763)，對(duì)這5項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后90 d內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=2.93，95%CI=2.04～4.21，P<0.001)；8項(xiàng)研究的研究結(jié)果之間也無(wú)異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.958)，對(duì)這8項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后90 d內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=2.77，95%CI=2.22～3.45，P<0.001)(見圖2c)。

2.2.4 出院或90 d預(yù)后良好 共10項(xiàng)研究[15～18，20，22，24～27]報(bào)告了出院或溶栓后90 d預(yù)后良好的情況?？ǚ綑z驗(yàn)顯示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(I2=82.8%，P<0.001)，進(jìn)一步繪制Galbraith星狀圖分析發(fā)現(xiàn)Gensicke及Ovbiagele的研究與其他研究的結(jié)果存在明顯異質(zhì)性(見圖3b)，將這兩項(xiàng)研究剔除后剩下的8項(xiàng)研究中3項(xiàng)研究[15，25，27]以90 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值(n=3 615)，各研究結(jié)果之間無(wú)異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.589)，對(duì)這3項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者出院或溶栓后90 d預(yù)后良好的幾率更低(OR=0.59，95%CI=0.51～0.68，P<0.001)；其余5項(xiàng)研究[16～18，20，26]以60 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值(n=2 282)，各研究結(jié)果之間也無(wú)異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.645)，對(duì)這5項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者出院或溶栓后90 d預(yù)后良好的幾率更低(OR=0.72，95%CI=0.60～0.86，P<0.001)；8項(xiàng)研究的研究結(jié)果之間也無(wú)異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.504)，對(duì)這8項(xiàng)研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者出院或溶栓后90 d預(yù)后良好的幾率更低(OR=0.64，95%CI=0.57～0.71，P<0.001)(見圖2d)。

2.2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 對(duì)每個(gè)結(jié)局所納入的研究進(jìn)行漏斗圖分析以評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚(見圖4)，漏斗圖均未見明顯不對(duì)稱，說明本次meta分析存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討 論

本研究通過對(duì)以往研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，與eGFR正常的卒中患者相比，eGFR下降的卒中患者在接受阿替普酶靜脈溶栓治療后發(fā)生腦出血、死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高，90 d預(yù)后良好的比例降低。由于既往文獻(xiàn)中eGFR定義腎功能障礙的臨界值(90、60、45 ml·min-1·1.73 m-2)不同，因此我們?cè)诤Y選文獻(xiàn)時(shí)排除了一篇以45 ml·min-1·1.73 m-2為界值的文獻(xiàn)，在后續(xù)進(jìn)行分析時(shí)在排除掉有異質(zhì)性的文獻(xiàn)后進(jìn)行整體meta分析的同時(shí)，對(duì)不同分組界值的文獻(xiàn)分別進(jìn)行meta分析，以確保結(jié)果的可靠性。

(a)癥狀性腦出血；(b)所有腦出血；(c)院內(nèi)或90 d死亡；(d)出院時(shí)或90 d良好預(yù)后

(a)院內(nèi)或90 d死亡；(b)出院時(shí)或90 d良好預(yù)后

(a)癥狀性腦出血；(b)所有腦出血；(c)院內(nèi)或90 d死亡；(d)出院時(shí)或90 d良好預(yù)后

腎功能障礙對(duì)卒中后靜脈溶栓療效的影響機(jī)制尚不十分清楚，可能包括以下幾方面：(1)與腎功能正常者相比，嚴(yán)重腎功能障礙的患者產(chǎn)生的纖維蛋白凝塊更緊密更堅(jiān)硬，纖維蛋白網(wǎng)孔徑更小，對(duì)于阿替普酶具有較高的抗纖溶性[28，29]。(2)腎功能障礙的患者可能具有較大的梗死體積或比例較小的對(duì)再灌注有反應(yīng)的缺血半暗帶[30]，因此對(duì)于阿替普酶的反應(yīng)可能更差。(3)腎功能障礙與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和腦白質(zhì)病變相關(guān)[31，32]，這些因素可能會(huì)損害梗死灶周圍的旁路血流，從而影響再灌注后血流再通率[33，34]。(4)腎功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致出血并發(fā)癥升高的原因可能是由于阿替普酶需要由腎臟代謝，而腎功能障礙后阿替普酶代謝障礙，血藥濃度下降速率較腎功能正常者緩慢，從而使出血風(fēng)險(xiǎn)增加。其機(jī)制可能涉及血小板功能障礙和血小板-內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用[35]；此外，微血管是腦和腎臟的共同組成部分，因此，腦和腎臟在血管調(diào)節(jié)方面具有相似的生理和解剖學(xué)特征[36]，腎功能障礙的患者在腦內(nèi)常能觀察到由內(nèi)皮功能障礙介導(dǎo)的慢性微血管損傷，如腦白質(zhì)病變，腔隙性腦梗死和微出血[37]，因此腎功能障礙患者的大腦可能更容易受到再灌注損傷和微血管破裂的影響，尤其是靜脈rt-PA溶栓再灌注后。但目前沒有研究證實(shí)或反駁這些假說。

我們所納入的研究涉及歐美和亞洲人群，在一定程度上減少了混雜偏倚；其次，我們剔除了研究的結(jié)局因素存在明顯異質(zhì)性的研究，并且應(yīng)用漏斗圖檢測(cè)了發(fā)表偏倚，這在一定程度上增加了結(jié)果的可靠性。但本研究仍存在以下局限性：(1)納入的研究對(duì)腦出血、死亡和良好預(yù)后的評(píng)估時(shí)間點(diǎn)不完全一致，各研究間存在一定的異質(zhì)性。(2)由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，我們無(wú)法控制那些可能對(duì)結(jié)局產(chǎn)生影響的混雜因素(如性別、年齡、基線NIHSS評(píng)分、發(fā)病到溶栓時(shí)間、阿替普酶應(yīng)用劑量、缺血性卒中病因亞型等)，我們分析得到的是未經(jīng)校正的OR值及其95%置信區(qū)間，這可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚。(3)由于GFR不能通過直接測(cè)量得到，臨床均應(yīng)用公式計(jì)算eGFR值代表腎功能，真正的GFR和eGFR之間的差異可能會(huì)導(dǎo)致一些病例的錯(cuò)誤分組，然而，eGFR在溶栓之前容易獲得，也是公認(rèn)的腎功能的參考指標(biāo)。

綜上所述，我們的研究認(rèn)為：與eGFR正常的卒中患者相比，eGFR下降的卒中患者在接受阿替普酶靜脈溶栓治療后發(fā)生腦出血、死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高，90 d預(yù)后良好的比例降低。因此，在臨床上對(duì)于腎功能障礙尤其是嚴(yán)重腎功能障礙的患者，進(jìn)行阿替普酶靜脈溶栓時(shí)更應(yīng)慎重。但受納入研究的數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量、前瞻性研究加以驗(yàn)證。