閆現(xiàn)芳，李偉新，郭曉玥綜述，劉 宇審校

既往認(rèn)為電壓門(mén)控鉀通道(VGKC)復(fù)合物相關(guān)抗體多導(dǎo)致神經(jīng)性肌強(qiáng)直、Morvan綜合征(MoS)和邊緣性腦炎，隨著對(duì)自身免疫性抗體認(rèn)識(shí)的加深，發(fā)現(xiàn)致病抗體并非是針對(duì)VGKC本身，而是針對(duì)VGKC復(fù)合物相關(guān)蛋白：富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活 1 蛋白(LGI1)和接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(CASPR2)。CASPR2是軸突蛋白IV超家族的一種細(xì)胞黏附分子，表達(dá) CASPR2的自身抗體可導(dǎo)致一系列與年齡相關(guān)的、可治療的臨床綜合征，表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)過(guò)度興奮、邊緣性腦炎和Mo S等?？笴ASPR2抗體陽(yáng)性自身免疫性腦炎臨床罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)多樣，對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)良好。目前國(guó)內(nèi)外所報(bào)道的病例約 150～200 例[1]，國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，北京協(xié)和醫(yī)院在 279 例自身免疫性腦炎的研究中發(fā)現(xiàn)CASPR2 抗體陽(yáng)性者占1.8%[2]。本研究總結(jié)分析了國(guó)內(nèi)外最新文獻(xiàn)，擬從發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、輔助檢查、診斷、治療和預(yù)后等方面對(duì)本病進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

CASPR2(CNTNAP2基因編碼)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)軸突上表達(dá)，與接觸蛋白2(TAG-1)相互作用，促進(jìn)Kv1鉀通道在有髓軸突近節(jié)側(cè)區(qū)(JP)聚集[3，4]。CASPR2抗體亞型主要是IgG4[5]，與IgG1不同，可能是通過(guò)改變CASPR2相關(guān)的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用而直接致病。有報(bào)道[6]CASPR2抗體患者與人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)-DRB1*11：01相關(guān)，表明在發(fā)病起始階段T細(xì)胞可能發(fā)揮一定作用。CNTNAP2基因突變可能與難治性癲癇、自閉癥、智力行為異常等具有一定相關(guān)性[7～9]。CASPR2抗體靶向蛋白質(zhì)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域上的多個(gè)表位，與CASPR2蛋白上的特定位點(diǎn)的相互作用可以確定致病反應(yīng)的嚴(yán)重性[10]。

2 流行病學(xué)特點(diǎn)

CASPR2抗體腦炎多見(jiàn)于中老年男性，男女比例9∶1，中位年齡為66歲，女性患者少見(jiàn)，且更為年輕化(中位年齡49歲)[11，12]。這種男性?xún)?yōu)勢(shì)的原因尚不清楚，有學(xué)者稱(chēng)在老年哺乳動(dòng)物郎飛結(jié)節(jié)點(diǎn)處Kv1.2和CASPR2蛋白的重組可能導(dǎo)致中樞與外周神經(jīng)組織易損性的年齡相關(guān)性差異，CNTNAP2突變相關(guān)表型在男性中更常見(jiàn)[13]；也可能是由于男性生殖系統(tǒng)儲(chǔ)存和釋放該抗體所致，有研究發(fā)現(xiàn)部分陰囊積液的患者可出現(xiàn)Morvan綜合征[14]。LGI1和CASPR2抗體在兒童中非常罕見(jiàn)，且多可通過(guò)其他輔助檢查手段確診。因此不建議對(duì)兒童患者行相關(guān)抗體篩查[1，15，16]。但近年來(lái)在局灶性癲癇患兒或MoS患兒中發(fā)現(xiàn)CASPR2抗體[1，17，18]，證明對(duì)年輕患者進(jìn)行自身抗體篩查仍有一定意義。

3 臨床表現(xiàn)

雖有葡萄球菌和病毒感染繼發(fā)CASPR2抗體腦炎報(bào)道[19]，表明感染觸發(fā)機(jī)制可能參與疾病過(guò)程，但對(duì)其前驅(qū)癥狀仍缺乏研究資料?？笴ASPR2抗體腦炎臨床譜更為多樣化，呈亞急性或慢性病程，有 7 項(xiàng)主要臨床癥狀：邊緣系統(tǒng)癥狀、小腦性共濟(jì)失調(diào)、周?chē)窠?jīng)興奮性增高(肌肉顫搐、痙攣、束顫)、自主神經(jīng)功能障礙、失眠、神經(jīng)性疼痛、體重減輕[20]。77%的患者會(huì)出現(xiàn)上述7項(xiàng)癥狀中的3項(xiàng)或以上，61%出現(xiàn)4項(xiàng)或以上，這有別于LGI1 或 NMDAR 抗體陽(yáng)性相關(guān)疾病[11]。當(dāng)同時(shí)累及中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)時(shí)，表現(xiàn)為MoS，為該病特征性的臨床表現(xiàn)。其多樣性可能依賴(lài)于各種因素的影響，包括自身抗體合成位點(diǎn)，抗CASPR2抗體的表位特異性或涉及的IgG亞型。

3.1 邊緣系統(tǒng)癥狀 CASPR2在海馬和邊緣系統(tǒng)的高表達(dá)使機(jī)體易受這些自身抗體的影響，表現(xiàn)為癲癇和認(rèn)知障礙等邊緣系統(tǒng)癥狀。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[21]表明自身免疫應(yīng)被視為遲發(fā)性癲癇發(fā)作患者的重要病因。Irani等[22]研究發(fā)現(xiàn)，患有癲癇的4例VGKC抗體陽(yáng)性患者中50%為CASPR2抗體陽(yáng)性，而CASPR2抗體陽(yáng)性患者中10.5%(2/19)患有癲癇。部分CASPR2抗體陽(yáng)性患者以癲癇為首發(fā)癥狀，有時(shí)甚至為唯一的臨床表現(xiàn)。隨著病情進(jìn)展，約53%的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作[11]，發(fā)作類(lèi)型不一致，全身強(qiáng)直痙攣性發(fā)作最常見(jiàn)，也可以單純部分性發(fā)作、顳葉癲癇為主，部分可表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)[23，24]。與LGI1腦炎不同，CASPR2的癲癇患者中并不出現(xiàn)面臂肌張力障礙(FBDS)。盡管經(jīng)常發(fā)作癲癇，只有22.2%的患者發(fā)作間期腦電圖提示異常。40%的CASPR2患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙，在疾病發(fā)展過(guò)程中其比例可達(dá)80%。患者通常具有顯著的自傳體記憶喪失，在急性期具有顯著的定向障礙；在慢性期，總體認(rèn)知評(píng)分通常有明顯改善，但局灶性記憶缺陷可持續(xù)存在。三分之一的患者疾病進(jìn)展可以緩慢到1 y以上[11]，且癥狀相對(duì)較輕，容易誤診為癡呆[25，26]。雖然認(rèn)知障礙和癲癇發(fā)作傳統(tǒng)上是分開(kāi)的，但癲癇發(fā)作可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙，頻繁發(fā)作的癲癇可加重認(rèn)知障礙。睡眠障礙是該病重要的臨床表現(xiàn)，部分患者可以睡眠障礙為首發(fā)癥狀，多表現(xiàn)為嚴(yán)重失眠，并常伴有不自主的肢體運(yùn)動(dòng)增多，伴有出汗、心動(dòng)過(guò)速等交感神經(jīng)興奮表現(xiàn)，可經(jīng)免疫抑制治療后緩解，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)可協(xié)助診治。

3.2 小腦性共濟(jì)失調(diào) 2012年一項(xiàng)研究提出CASPR2抗體可能引起小腦癥狀[27]，擴(kuò)展了CASPR2抗體相關(guān)疾病臨床表現(xiàn)譜。研究表明10%的CASPR2抗體患者可表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)[27]，且多表現(xiàn)為腦炎癥狀。CASPR2在小腦顆粒神經(jīng)元的軸突中高表達(dá)，可能與抗其誘導(dǎo)的神經(jīng)元電興奮性變化有關(guān)[22]。發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(EA)和抗CASPR2抗體陽(yáng)性的患者中可以觀察到神經(jīng)性肌強(qiáng)直，表明兩種疾病中的離子通道功能障礙相似。EA1型是由KCNA1突變引起的，KCNA1是編碼電壓門(mén)控鉀通道KV1.1的基因，CASPR2抗體可間接地改變郎飛結(jié)點(diǎn)處KV1.1的功能，這種多態(tài)性可能有利于患者發(fā)生發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)[28]。最近報(bào)道1例合并CASPR2陽(yáng)性患者表現(xiàn)為帕金森綜合征和共濟(jì)失調(diào)癥[29]。帕金森病和共濟(jì)失調(diào)的組合通常表明退行性疾病，如多系統(tǒng)萎縮或脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)-2，但與此不同，CASPR2抗體自身免疫性疾病是一種可治療的疾病。因此對(duì)腦炎合并小腦性共濟(jì)失調(diào)的患者應(yīng)考慮到該病的可能。

3.3 神經(jīng)性肌強(qiáng)直 神經(jīng)性肌強(qiáng)直(NMT)是一種罕見(jiàn)的外周神經(jīng)過(guò)度興奮(PNH)綜合征，最早由Hyam Isaacs在20世紀(jì)60年代描述，因此又稱(chēng)Isaacs綜合征。NMT患者在休息時(shí)表現(xiàn)出肌肉抽搐(肌肉萎縮)、痙攣，可由自愿或誘發(fā)的肌肉收縮引發(fā)，肌肉松弛受損，睡眠時(shí)不會(huì)消失[30]，是CASPR2患者相對(duì)特征性的表現(xiàn)。診斷主要基于典型的臨床表現(xiàn)。NMT通常與其他疾病相關(guān)，包括小細(xì)胞肺癌、胸腺瘤，或合并自身免疫性疾病(如原發(fā)性干燥綜合征)[31，32]。NMT的對(duì)癥治療涉及抗驚厥藥包括苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪和乙酰唑胺，反應(yīng)良好。

3.4 自主神經(jīng)損害 特征表現(xiàn)包括心律失常、尿便障礙、水腫、瘙癢、多汗、過(guò)度唾液分泌和流淚。竇性心動(dòng)過(guò)速是心臟自主神經(jīng)功能障礙的常見(jiàn)表現(xiàn)[12]。此前分別有28.6%(4/14)和3.9%(2/51)的抗CASPR2抗體患者報(bào)告心動(dòng)過(guò)速或心動(dòng)過(guò)緩[11，12]，病情通常嚴(yán)重，因?yàn)榇嬖谥T如心臟自主神經(jīng)功能障礙之類(lèi)的誘發(fā)因素可能通過(guò)現(xiàn)有的輔助途徑調(diào)節(jié)傳導(dǎo)并促進(jìn)其他致命的快速性心律失常。部分CASPR2 抗體患者可表現(xiàn)為嚴(yán)重失眠，可能頻繁地服用睡眠藥物，容易隱藏這些心臟缺陷，對(duì)心律失常產(chǎn)生協(xié)同作用，可引發(fā)惡性心律失常，甚至猝死[14，33]。Avi Gadoth等報(bào)道1例CASPR2陽(yáng)性患者死于心臟驟停[12]。協(xié)和醫(yī)院[33]報(bào)道1例合并嚴(yán)重睡眠障礙的莫旺綜合征患者在免疫治療前死于室性心律失常。因此建議對(duì)該類(lèi)患者進(jìn)行徹底的心臟評(píng)估。

3.5 神經(jīng)性疼痛 CASPR2可能在神經(jīng)性疼痛的潛在驅(qū)動(dòng)因素中發(fā)揮更大的作用[34]。國(guó)內(nèi)曾報(bào)道1例以疼痛為首發(fā)癥狀的CASPR2相關(guān)的脊髓神經(jīng)根病變患者[35]。在最近一項(xiàng)研究中，神經(jīng)性疼痛比例可達(dá)61%[11]。梅奧診所研究了316例VGKC抗體陽(yáng)性患者，發(fā)現(xiàn)大約50%(159/316)的患者存在疼痛癥狀，其中58%表現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛、47%表現(xiàn)為傷害性疼痛或混合痛。28%(45/159)為孤立癥狀，72%(114/159)伴隨其他神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，神經(jīng)電生理檢查多無(wú)大纖維受累的證據(jù)。Dawes等[36，37]首次把人CASPR2抗體與小鼠初級(jí)傳入細(xì)胞體結(jié)合并成功誘導(dǎo)出神經(jīng)性疼痛，表明抗體通過(guò)降低Kv1通道功能直接作用于感覺(jué)神經(jīng)元導(dǎo)致外周神經(jīng)病變超敏反應(yīng)。

3.6 腫瘤 對(duì)于是否合并腫瘤現(xiàn)意見(jiàn)不一。Irani等研究19例此類(lèi)患者后，發(fā)現(xiàn)6例(31.6%)合并活動(dòng)性腫瘤，包括5例胸腺瘤和1例子宮內(nèi)膜癌，合并腫瘤的患者預(yù)后不良[22]。另一項(xiàng)研究中，16.7%(6/36)的CASPR2抗體患者發(fā)現(xiàn)了腫瘤[38]，但未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤。在一項(xiàng)有8例CASPR2抗體患者的研究中除了1例患者既往低位膀胱癌病史外，其余患者中未發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性腫瘤。這些結(jié)果的差異性可能與腫瘤篩查程度和樣本含量大小有關(guān)[39，40]。此外，CASPR2抗體相關(guān)疾病中腫瘤的發(fā)生率隨臨床表現(xiàn)而變化。孤立性NMT或NMT作為MoS的一部分，常合并腫瘤，尤其是胸腺瘤，是詳細(xì)篩查腫瘤的重要標(biāo)志。50%的MoS與腫瘤有關(guān)，而腫瘤在邊緣腦炎中并不常見(jiàn)?；加行叵倭龅目笴ASPR2抗體患者可同時(shí)患有重癥肌無(wú)力[14，24，41]。總之，相對(duì)于抗LGI1腦炎，在CASPR2抗體患者中腫瘤較多見(jiàn)(20%～30%)，且雙重抗體陽(yáng)性者患癌可能性更高。

4 輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查大多數(shù)正常。25%的CASPR2抗體陽(yáng)性患者會(huì)出現(xiàn)腦脊液異常，表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)和(或)蛋白水平增高，可出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶，但特異性不高。頭部MRI通常正常，30%可顯示顳葉內(nèi)側(cè)T2高信號(hào)，甚至皮質(zhì)萎縮，部分可出現(xiàn)腦膜增強(qiáng)改變[11，24]。表明頭部MRI表現(xiàn)與疾病嚴(yán)重程度可能并不完全相關(guān)，但MRI異常的患者中，其信號(hào)改變可能反映疾病發(fā)展過(guò)程[42]。腦電圖通常無(wú)特異性，部分可觀察到癲癇波[24]。周?chē)窠?jīng)過(guò)度興奮的電生理檢測(cè)可表現(xiàn)為靜息或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下神經(jīng)自發(fā)性、持續(xù)性運(yùn)動(dòng)單位放電活動(dòng)，如纖顫或束顫電位，呈雙相波、三相波或多相波[38]。

大多數(shù)研究表明血清測(cè)定CASPR2抗體比腦脊液更敏感[12，14]，因3/2的病例中抗體在外周產(chǎn)生，因此僅腦脊液陰性不能排除疾病診斷。部分患者可出現(xiàn)多重抗神經(jīng)元抗體共存，在MoS患者中更為普遍。國(guó)內(nèi)曾報(bào)道[43]1例血清LGI和CASPR2抗體陽(yáng)性，而腦脊液中僅LGI抗體陽(yáng)性的患者。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

本病的診斷可參考中國(guó)自身免疫性腦炎診治專(zhuān)家共識(shí)(2017)[44]：(1)亞急性起病(<3 m)，出現(xiàn)記憶力下降、癲癇或精神癥狀等邊緣系統(tǒng)癥狀；(2)頭部MRI提示邊緣系統(tǒng)單側(cè)或雙側(cè)T2異常信號(hào)，腦電圖可提示癲癇波；(3)排除其他可能的疾病。如果存在血清或腦脊液抗CASPR2抗體陽(yáng)性并可排除其他可能的病因者可直接診斷抗CASPR2抗體相關(guān)自身免疫性腦炎。

6 治 療

現(xiàn)尚無(wú)臨床指南或標(biāo)準(zhǔn)治療方案。綜合現(xiàn)有臨床研究及案例報(bào)道，一線(xiàn)治療方案包括[45，46]：激素沖擊治療(1 g/d，連用3 d減半)、丙種球蛋白(0.4/kg·d，連用5 d)以及血漿置換等。二線(xiàn)治療包括：環(huán)磷酰胺、麥考酚酸酯等。有研究表明，約85.7%的CASPR2抗體陽(yáng)性相關(guān)疾病患者接受一線(xiàn)治療，28.6%接受二線(xiàn)治療，未接受治療者預(yù)后較接受者差；伴有腫瘤者，接受二線(xiàn)治療效果更好。鑒于類(lèi)固醇類(lèi)激素作用時(shí)間較長(zhǎng)，目前尚不清楚類(lèi)固醇的殘留劑量是否在疾病中發(fā)揮作用。理論上講利妥昔單抗(抗CD20單克隆抗體)在IgG4介導(dǎo)的疾病中效果良好。曾報(bào)道[47]1例合并侵襲性胸腺瘤伴胸膜轉(zhuǎn)移的CASPR2抗體腦炎患者，手術(shù)切除腫瘤聯(lián)合放化療治療，激素和丙種球蛋白效果差，利妥昔單抗治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，隨訪18 m僅遺留偶爾多汗，且血清中抗體消失。但是利妥昔單抗用于長(zhǎng)期維持、防止復(fù)發(fā)的治療周期目前仍無(wú)確切定論。

一項(xiàng)研究[11]顯示73%的CASPR2抗體患者預(yù)后良好(改良Rankin量表評(píng)分≤2)，2 y死亡率為10%，25%的患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)多出現(xiàn)于首次發(fā)病后8～72 m(中位數(shù)19 m)，有患者在初始治療6 y后復(fù)發(fā)。癲癇完全控制則需14 m(中位數(shù))，海馬改變的正常化通常需要數(shù)月，部分免疫治療無(wú)應(yīng)答者可能是由內(nèi)側(cè)顳葉的結(jié)構(gòu)性損傷所致[48]。

7 結(jié) 論

綜上，抗CASPR2抗體陽(yáng)性自身免疫性腦炎臨床罕見(jiàn)，多見(jiàn)于中老年男性，臨床癥狀表現(xiàn)為累及中樞和(或)周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的一系列綜合征，表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)癥狀、小腦性共濟(jì)失調(diào)等7種核心癥狀，且多疊加有3種以上癥狀，血清或腦脊液CASPR2抗體陽(yáng)性，部分可合并其他自身免疫抗體陽(yáng)性，頭部MRI可表現(xiàn)為顳葉內(nèi)側(cè)T2高信號(hào)，對(duì)免疫治療反應(yīng)良好。