田杰祥，陶永明，王鋼*，黨鵬，王佳，王濤，王麗琴，楊芳，劉海龍

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000；2.蘭州市中醫(yī)骨傷科醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是以關(guān)節(jié)滑膜炎為病理特征的慢性全身性自身免疫性疾病。目前其確切的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，本病可發(fā)生于任何年齡，嚴(yán)重威脅著患者的健康[1]，國(guó)內(nèi)成人患病率0.32%～0.36%[2]，且以女性為多,女性是男性的2～4倍。由于膝關(guān)節(jié)滑膜數(shù)量最多且分布廣泛，所以最容易遭受侵犯損傷和感染[3]。目前治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物很多，雖有一定療效，但也有不同程度的副作用和價(jià)格昂貴等因素的制約，且有發(fā)生療效反彈的可能，從而極大地限制了臨床應(yīng)用的范圍，而中醫(yī)藥對(duì)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎的治療有療效明顯，副作用小，價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)，具有較大的優(yōu)勢(shì)及發(fā)展?jié)摿Α?/p>

1 中醫(yī)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎的認(rèn)識(shí)

從中醫(yī)學(xué)角度看，RA屬中醫(yī)學(xué)“尪痹”范疇，《素問(wèn)·痹論篇》中所說(shuō)：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！闭f(shuō)明外邪的侵入與該病的形成密切相關(guān)，中醫(yī)理論認(rèn)為“腎主骨，肝主筋”， 王肯堂也在《證治準(zhǔn)繩》中曰：“痹病有風(fēng)、有濕、有寒、有熱……皆標(biāo)也，腎虛其本也”，明確了肝腎不足是筋骨關(guān)節(jié)損傷和外邪入侵的基礎(chǔ)原因。正如《正體類(lèi)要》言：“肢體損于外，則氣血傷于內(nèi)?！薄稘?jì)生方·痹》中所言：“皆因體虛，腠理空疏，受風(fēng)寒濕氣而成痹也?！彼栽摬≈饕∫虿C(jī)總的來(lái)說(shuō)屬于正虛為本，外邪為標(biāo)，以腎虛血瘀為主要病機(jī)。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎發(fā)病的認(rèn)識(shí)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎的發(fā)病與以下幾種因素有關(guān)：①環(huán)境因素：在某些寒冷的環(huán)境下或飲食的刺激下，在滑膜表面容易形成免疫復(fù)合物產(chǎn)生炎性因子，引起滑膜炎癥反應(yīng)。②年齡因素：年齡大約在30～50歲之間多發(fā)，也有老年類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的報(bào)道。③感染因素：細(xì)菌及病毒的感染，炎性代謝產(chǎn)物的釋放，發(fā)生免疫病理?yè)p傷引發(fā)滑膜炎。④遺傳因素：風(fēng)濕類(lèi)疾病的發(fā)病具有家族遺傳性已被臨床所證實(shí)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病可能與有關(guān)等位基因有關(guān)。⑤其他誘因：滑膜炎的發(fā)病與人體性激素的分泌、精神狀態(tài)、及其他疾病及用藥的作用有關(guān)?？傊摬∈嵌喾N細(xì)胞因子和多種因素共同參與作用的結(jié)果。

3 中醫(yī)藥治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜炎的機(jī)制

3.1 抑制滑膜細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理特征主要表現(xiàn)為滑膜細(xì)胞的增殖與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙，甚至致殘[4]。而滑膜的增生與凋亡與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病密切相關(guān)[5]。許多研究者發(fā)現(xiàn)單味中藥、中成藥、中藥有效提取物、外用中藥制劑等可以抑制滑膜細(xì)胞過(guò)度增殖，促進(jìn)凋亡，從而治療RA。青風(fēng)藤具有祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨的作用，青藤堿是從中藥青風(fēng)藤中提取的單體生物堿，具有抗炎止痛、免疫抑制等作用，研究發(fā)現(xiàn)青藤堿(SN)在一定條件下可以通過(guò)阻滯G1期細(xì)胞向S期移行，繼而抑制滑膜細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡。白芍具有養(yǎng)血緩急止痛的作用，吳華勛等[6]研究證實(shí)白芍總苷對(duì)β抑制蛋白2的影響與其對(duì)滑膜細(xì)胞增殖的抑制作用顯著相關(guān)。烏梢蛇是治療RA的經(jīng)典中藥，有祛風(fēng)通絡(luò)止痛之功，通過(guò)提取烏梢蛇總蛋白，對(duì) RA-FLS 進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)具有抑制作用。淫羊藿具有益精氣、強(qiáng)筋骨的功效，劉益杰等[7]研究發(fā)現(xiàn)炎性因子可以刺激類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞的增殖，給予淫羊藿苷干預(yù)后滑膜細(xì)胞的增殖明顯下降，這可能是淫羊藿苷治療RA的機(jī)制之一。威靈仙具有祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛的作用，研究證實(shí)，威靈仙有效成分能顯著抑制PEG2表達(dá)水平，進(jìn)而抑制滑膜細(xì)胞的增殖。中藥復(fù)方和中藥外用制劑能夠通過(guò)多渠道、多靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用，利用“桂枝芍藥知母湯濃縮液”為干預(yù)藥物，研究結(jié)果顯示具有抑制滑膜細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，高華利等[8]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎強(qiáng)骨方含藥血清對(duì)RA-FLS的增殖具有明顯抑制作用。傅衛(wèi)燕等[9]以當(dāng)歸拈痛湯為主，加味制成中藥膏劑外敷于AA大鼠關(guān)節(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn) AA大鼠滑膜細(xì)胞凋亡率上升。

3.2 抑制相關(guān)炎性因子的釋放

炎性細(xì)胞浸潤(rùn)伴隨著RA發(fā)病的始終[10]。炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-15 能激活FLS[11]，F(xiàn)LS是 RA發(fā)病的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞之一， 參與了炎性病變，因此抑制炎性因子的釋放，可對(duì)RA起到治療作用。姜黃能行氣破瘀，通經(jīng)止痛，有研究表明[12]姜黃素在調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子TNF-α的表達(dá)、抑制滑膜血管翳增生等方面發(fā)揮了良好作用。李燕等[13]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，中藥青蒿能明顯降低滑膜細(xì)胞培養(yǎng)液中TNF-α、IL-6 水平，發(fā)揮治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用。林昌松等[14]發(fā)現(xiàn)昆母湯醇提取物能通過(guò)抑制炎性因子的過(guò)度表達(dá)，從而參與抑制 RA 滑膜炎的發(fā)生。黃穎等[15]研究發(fā)現(xiàn)金烏健骨湯可減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、滑膜組織增生和血管翳形成。葉天申等[16]通過(guò)外用“類(lèi)風(fēng)關(guān)巴布劑”治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎，發(fā)現(xiàn)其對(duì)大鼠滑膜細(xì)胞凋亡及相關(guān)細(xì)胞因子的具有明顯抑制作用?，F(xiàn)代臨床藥理研究表明，敦煌消定膏有抗炎鎮(zhèn)痛消腫的作用，降低血清中和關(guān)節(jié)液中TNF-α和 IL-lβ的含量抑制纖維組織增生，改善模型大鼠的足趾腫脹度[17]。

3.3 中醫(yī)藥對(duì)滑膜信號(hào)通路的影響

在RA發(fā)病機(jī)制中NF-kB信號(hào)通路起關(guān)鍵的調(diào)控作用，其調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)滑膜細(xì)胞增生、參與關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)重建[18]。所以從細(xì)胞通路角度認(rèn)識(shí)中醫(yī)藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制是非常有必要的。郭亞春等[19]通過(guò)大鼠滑膜細(xì)胞株的研究，認(rèn)為薯蕷皂苷片能夠抑制 NF-KBp65 的活性和酪氨酸蛋白激酶(JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和激活因子3蛋白活性，從而抑制 RA滑膜血管新生。通過(guò)研究苗藥金烏健骨方對(duì)大鼠膜細(xì)胞 NF-κB表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)金烏健骨方能夠抑制滑膜細(xì)胞NF-κB/P65、NF-κB/P50的蛋白活性[20]。同時(shí)研究認(rèn)為青藤堿抑制 CIA 大鼠滑膜細(xì)胞內(nèi)NF-κB/p65 核轉(zhuǎn)位和 NF-κB的DNA 結(jié)合活性。劉青松等[21]應(yīng)用體外培養(yǎng) RA 成纖維樣滑膜細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)丹參注射液能通過(guò)誘導(dǎo) NF-κB從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移而激活，并促進(jìn)RA-FLS 的凋亡。

綜上所述，對(duì)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎治療，中醫(yī)藥治療的機(jī)理可能是抑制滑膜細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡，抑制炎性因子的釋放，通過(guò)單方和復(fù)方相結(jié)合的方式，多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮其治療作用，而且安全性高﹑無(wú)毒副作用﹑簡(jiǎn)便易行﹑易于患者接受等特點(diǎn)[22]，期望在以后的研究中以中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論為指導(dǎo)，借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)一步探索中醫(yī)藥治療RA的作用機(jī)理，挖掘中醫(yī)中藥治療RA滑膜炎具有廣闊的臨床應(yīng)用前景和重要意義。