李夢薇，顧文宏，溫浩然，尹濟(jì)云，韓星，冀艷華，劉洋*

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京 100102;2.云南天佑科技開發(fā)有限公司，云南 芒市 678400)

辣木葉改善睡眠復(fù)方是針對高血壓、高血脂、高血糖特別是睡眠障礙的人群，以藥食同源植物辣木葉為主藥，輔以具有養(yǎng)心安神功能的酸棗仁、遠(yuǎn)志、丹參、五味子[1-3]，經(jīng)中醫(yī)養(yǎng)生理論指導(dǎo)和專家臨床論證的具有改善睡眠之功效的保健品[4-5]。辣木葉不僅營養(yǎng)豐富，還具備藥用價值[6-7]。國內(nèi)有很多以辣木葉為原料的相關(guān)食品上市生產(chǎn)銷售，如辣木茶、辣木葉面條等，但國內(nèi)未有任何以辣木葉為原料的保健品上市生產(chǎn)銷售。經(jīng)處方提取工藝研究表明，日生藥量精制后出膏率達(dá)16.6%，劑量偏大，不宜制成片劑和膠囊，將該處方制成顆粒劑有利于患者服用，攜帶方便。由于提取所得浸膏粉易吸潮，故對加入輔料種類、用量進(jìn)行篩選，以保障質(zhì)量穩(wěn)定可控。本研究對顆粒劑的成型工藝進(jìn)行優(yōu)選，以成型性、溶解性、流動性及抗吸濕性為主要指標(biāo)綜合評價，確定最佳輔料、用量。

1 儀器與材料

BSA2202、CPA225D天平(賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司);DZTW型電子調(diào)溫電熱套(天津市泰斯特儀器有限公司);RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠);XMTD-6000水浴鍋(北京市長風(fēng)儀器儀表公司);DZ-2BC真空干燥箱(天津市泰斯特儀器有限公司);標(biāo)準(zhǔn)篩(浙江省上虞市紗篩廠)；辣木葉由云南云南天佑科技開發(fā)有限公司提供，酸棗仁、遠(yuǎn)志、丹參、五味子購于北京太洋樹康中藥飲片廠(批號分別為1503009、1702048、1701027、1702047)，經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)張貴君教授鑒定均為正品；食品添加劑規(guī)格的乳糖、甘露醇、糊精、麥芽糊精、可溶性淀粉。

2 方法與結(jié)果

2.1 浸膏粉制備方法

按處方量分別取辣木葉、酸棗仁、遠(yuǎn)志 、丹參、五味子，10倍量水煎煮2次，每次2 h，紗布過濾，放置過夜，濾去沉淀，蒸發(fā)濃縮，得濃縮液，80%乙醇處理，濾除沉淀，濃縮，60 ℃水浴濃縮至流浸膏，移置60 ℃真空干燥箱中干燥至恒重，粉碎研磨均勻后得辣木葉改善睡眠復(fù)方浸膏粉，置于干燥器中備用。

2.2 顆粒劑的制備

稱取浸膏粉10 g，按表1 取規(guī)定量浸膏粉與輔料(1∶1)混勻，用適量80%乙醇作潤濕劑制軟材，1號篩制粒，60 ℃烘干，2號篩整粒，得顆粒劑，置于有變色硅膠的干燥器中保存。

表1 不同輔料與浸膏粉的配伍處方

2.3 顆粒劑的輔料篩選

2.3.1 成型率的測定

將制備好的顆粒稱重，分別通過1號篩和5號篩，收集能通過1號篩且不能通過5號篩的顆粒，稱重。

成型率=過篩后顆粒質(zhì)量/過篩前顆粒質(zhì)量×100%

成型率分值=15/最大成型率值×成型率值

2.3.2 顆粒得率的測定

將制備好的顆粒稱重，收集不能過60目篩的顆粒，稱重。

顆粒得率=未過篩顆粒質(zhì)量/過篩前顆粒質(zhì)量×100%

顆粒得率分值=10/最大顆粒得率值×顆粒得率值

2.3.3 堆密度的測定

將過篩后的顆粒稱重，記錄質(zhì)量M(g)，然后放入干燥25 mL量筒中輕輕振動，讀出其近刻度處的mL數(shù)(V)，兩者的比值即為堆密度。

堆密度=M/V，堆密度分值=10/最大堆密度值×堆密度值

2.3.4 豪斯納比(Hausner Ratio)的測定

將過篩后的顆粒稱重，紀(jì)錄質(zhì)量M(g)，隨后放入干燥25 mL量筒中，量筒舉起3 mm，輕叩250次/min，叩3 min，讀出其近刻度處的mL數(shù)(V)，兩者的比值即為振實(shí)密度。

豪斯納比(HR)=振實(shí)密度/堆密度振實(shí)密度

豪斯納比分值=(15×最小豪斯納比值)/豪斯納比值

豪斯納比可用于表征顆粒的流動性。豪斯納比在1.00～1.18之間，流動性好，在1.19～1.34之間，流動性一般，大于1.35，流動性差。

2.3.5 溶解性的測定

取顆粒約2 g，加40 mL熱水溶解，攪拌，觀察各樣品溶液的狀態(tài)。

溶化性得分計(jì)算公式：吸濕性得分=20(完全溶解)、10(未完全溶解)

2.3.6 吸濕性的測定

取一定量的顆粒，置30 ℃烘箱中恒重48 h。配制NaCl的過飽和溶液，置于玻璃干燥器中，預(yù)先飽和12 h。此時干燥器內(nèi)相對濕度為75%。在恒重的扁稱量瓶底部放入厚約2 mm的顆粒，精確稱量后置于干燥器中(扁稱量瓶打開)。24 h后稱量，計(jì)算吸濕百分率。

吸濕性分值=(30×最小吸濕率值)/吸濕率值

2.3.7 綜合評分

對上述6項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行匯總得表2，綜合評價見表3。由表2可知，糊精作為輔料制得的顆粒溶解性較差，而乳糖成型率最高且吸濕率小，可溶性淀粉得到的顆粒得率值最大，所有輔料的豪斯納比均在1.00～1.18之間，表明這些輔料制得的顆粒流動性好[8-9]；由表3可知，總分值從高到低的順序?yàn)椋喝樘恰⒏事洞?、麥芽糊精、可溶性淀粉、糊精，因此選擇分值最高的乳糖作為辣木葉改善睡眠復(fù)方的輔料。

表2 顆粒劑的輔料優(yōu)選結(jié)果表

表3 綜合評分表

2.4 輔料用量的優(yōu)選

按浸膏粉∶乳糖=1∶1、1∶2、2∶1、1∶1.5比例混合均勻，加入適宜80%乙醇適量，制軟材，在1號篩上(10目)制粒，濕顆粒于烘箱內(nèi)，60℃真空減壓干燥，即得。其成型率、顆粒得率、堆密度、豪斯納比見表4。由表4可知，浸膏粉:乳糖的最佳用量為1∶1。

表4 乳糖用量考察結(jié)果表

2.5 矯味劑的選擇

本方中含酸棗仁、遠(yuǎn)志、五味子，味較酸苦，需加入矯味劑改善口感。常用的甜味劑有蔗糖、甜菊苷、甜蜜素、糖精鈉、阿司帕坦等，其中阿司帕坦甜度高(約是蔗糖的200倍)，熱量低，是一種安全性較高的二肽型甜味劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)后在全世界50多個國家和地區(qū)廣泛使用[10]。故本方選擇阿司帕坦作為矯味劑，當(dāng)用量為0.4%，其制得的顆?？诟休^好。

2.6 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

為進(jìn)一步確認(rèn)工藝穩(wěn)定可行，按上述工藝進(jìn)行制粒。不能通過1號篩與能通過5號篩的顆?？偤驼碱w粒總重的6.5%，干燥失重為1.2%，符合《中國藥典》2015年版藥典附錄IV顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定。顆粒外觀均勻，溶化性好，口感較佳，表明優(yōu)選的制粒工藝條件實(shí)用可行。

2.7 顆粒臨界相對濕度的測定

取按上述最佳工藝制備的顆粒約1 g，稱取9份，置干燥恒重并編號的稱量瓶中。分別置于不同相對濕度的密閉干燥器中，打開稱量瓶蓋，在恒溫箱25℃的條件下放置48 h后，精密稱取樣品重量，計(jì)算樣品吸濕率。以吸濕率為縱坐標(biāo)，相對濕度為橫坐標(biāo)作圖，得到吸濕曲線，兩條模擬直線的相交點(diǎn)對應(yīng)橫坐標(biāo)的值，即為復(fù)方顆粒的臨界相對濕度[11]。

表5 不同相對濕度下顆粒的吸濕百分比

圖1 臨界相對濕度曲線

由圖1可知，顆粒的臨界相對濕度CHR為65%，即制粒、分裝及貯存時，環(huán)境濕度必須控制在65%以下，以避免水分對藥物穩(wěn)定性的影響，也為大生產(chǎn)時控制車間的相對濕度提供了一定的參考。穩(wěn)定可控一直是藥品生產(chǎn)必須遵循的原則，制備順利才能保證藥品質(zhì)量和療效的發(fā)揮。

3 討論

辣木葉改善睡眠復(fù)方浸膏粉吸濕性較強(qiáng)，直接制粒困難，且不利于成品的穩(wěn)定性。為便于制粒，取適當(dāng)?shù)妮o料與之混合可降低吸濕性。目前應(yīng)用較為廣泛的無糖型輔料有可溶性淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和麥芽糊精等，這些輔料可減少患者對糖的攝入量，擴(kuò)大了辣木葉改善睡眠復(fù)方顆粒的用藥人群，如糖尿病患者、肥胖人群以及其他限制攝入糖分的人群。經(jīng)過篩選，確定選用各方面性質(zhì)較為優(yōu)越的乳糖作為最佳輔料進(jìn)行制粒，制得的顆粒外觀均勻，成型性、流動性、溶解性良好及吸濕性小，較為理想。

在制粒過程中，以手捏成團(tuán)，輕壓即散為原則，根據(jù)是否有粘篩和結(jié)塊現(xiàn)象，來選擇潤濕劑乙醇的濃度。70%乙醇作為潤濕劑，出現(xiàn)了由于軟材發(fā)黏而堵塞篩網(wǎng)不宜制粒的現(xiàn)象，且顆粒干燥后易結(jié)塊、團(tuán)聚；采用體積分?jǐn)?shù)為90%的乙醇為潤濕劑時，制得的顆粒細(xì)粉較多，顆粒成型率低；80%乙醇作為潤濕劑，制粒容易，顆粒硬度合適，顆粒得率較多，顆粒外觀均勻、美觀。故確定選用80%乙醇為潤濕劑。

本實(shí)驗(yàn)采用多指標(biāo)綜合評分法為保證復(fù)方顆粒劑輔料篩選結(jié)果的客觀準(zhǔn)確性。選用了成型性、溶解性、流動性及吸濕性這幾個影響顆粒劑生產(chǎn)、質(zhì)量的因素為指標(biāo)，如成型率、顆粒得率可反映顆粒劑的均勻性，堆密度、豪斯比可表征顆粒劑的流動性，吸濕百分率可表示顆粒劑的穩(wěn)定性，較為全面地考察了輔料類型及用量對顆粒成型工藝的影響，同時也為其他顆粒劑成型工藝提供參考。