趙 丹，許 娜，李 鵬，孫遠征△，劉彥麟，王 巖

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；3.黑龍江省強制隔離戒毒所，黑龍江 哈爾濱 150010)

腦腸軸是中樞神經(jīng)和腸道神經(jīng)之間的雙向通信系統(tǒng)，其上行通路是通過腸道細菌調(diào)節(jié)腸道中的內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生神經(jīng)活性物質(zhì)(腦腸肽)而形成的。腸道菌群通過腦腸肽經(jīng)由神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、自主神經(jīng)以及神經(jīng)免疫等途徑調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1]。腸道菌群對人類健康影響巨大，與人體健康關(guān)系的研究已經(jīng)成為當今熱點，被列入發(fā)表在“Science”雜志中的十大科學進展之一[2]。海洛因作為全世界最廣泛的毒品，使用量逐年上升，海洛因戒斷康復期的治療已經(jīng)引起醫(yī)學界的廣泛關(guān)注，并且針灸戒斷取得了顯著的成果。然而，濫用者在戒斷康復后期仍然面臨失眠、頭痛、焦慮和抑郁等痛苦的稽延性戒斷癥狀，給患者的身心帶來雙重打擊，容易誘發(fā)戒毒人員復吸，不利于徹底脫毒。針灸可以調(diào)節(jié)腸道菌群，激活和釋放腦腸肽，發(fā)揮腦腸軸的雙向調(diào)節(jié)作用。研究證實針灸通過腦腸軸對睡眠障礙、軀體癥狀和焦慮抑郁癥狀等具有明顯的改善作用。本研究旨在探討針灸-腦腸肽-海洛因稽延性戒斷癥狀的相互關(guān)聯(lián)。

1 海洛因戒斷機制及稽延性戒斷癥狀與腸道菌群的關(guān)系

1.1 海洛因戒斷機制

海洛因戒斷機理尚不清楚，目前認為獎賞失調(diào)和執(zhí)行功能障礙在物質(zhì)成癮行為中起著重要的作用。成癮神經(jīng)機制的學說中，自然獎賞物的替代學說得到共識。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在的“獎賞系統(tǒng)”涉及多個腦區(qū)和神經(jīng)遞質(zhì)形成不同的系統(tǒng)，通過增加突觸間隙單胺類遞質(zhì)而間接激動DA、5-HT、及腎上腺素受體，產(chǎn)生一系列生理效應(yīng)。大多數(shù)成癮物質(zhì)的藥理作用主要表現(xiàn)為物質(zhì)攝入后伏隔核多區(qū)巴胺(Dopamine,DA)水平的快速上升，DA是一個調(diào)節(jié)運動和認知功能的神經(jīng)遞質(zhì)，反復的濫用會造成個體NAc等腦結(jié)構(gòu)的功能改變和DA神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞減弱，同時會降低對自然獎賞的敏感性[3]。由于藥物濫用，導致濫用者前額葉系統(tǒng)等腦區(qū)受損。有關(guān)執(zhí)行功能障礙使得成癮者的行為調(diào)控能力降低，表現(xiàn)在早期沖突監(jiān)控障礙和晚期反應(yīng)沖突解決加工異常[4]。同時，可卡因吸食者皮質(zhì)紋狀體連接功能降低，認知沖動控制出現(xiàn)障礙[5]。長期吸毒引起機體P物質(zhì)、阿片類物質(zhì)功能異常，引起體液-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂，而產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等[6]。

1.2 海洛因稽延性戒斷癥狀與腦腸軸的相互作用

阿片類受體不僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)間接影響腸道菌群，也在腸道組織內(nèi)表達[7]。腸神經(jīng)的阿片類受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，主要在腸道肌間與黏膜下神經(jīng)叢上。外源性與內(nèi)源性的阿片類物質(zhì)與受體結(jié)合，激活產(chǎn)生生物活性作用[8]調(diào)節(jié)胃腸道的蠕動和分泌。海洛因稽延性戒斷癥，又稱遷延性戒斷癥狀，是指急性戒斷綜合癥狀后持續(xù)存在的一組綜合征，包括焦慮情緒、軀體不適及睡眠障礙3個主要癥狀[9]。這3個癥狀均與腸道菌和腦腸軸關(guān)系密切。腸道菌群與中樞神經(jīng)的疾病發(fā)生等密切相關(guān)[10-11]腸道微生物菌群可以產(chǎn)生兒茶酚胺類、GABA、5-HT、褪黑激素、乙酰膽堿等神經(jīng)信號物質(zhì)[12]。還可以調(diào)節(jié)中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)水平，腸道微生物合成色氨酸的前體5-HT，通過血腦屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中生成5-HT從而影響中樞系統(tǒng)神經(jīng)功能[13]。類似的神經(jīng)遞質(zhì)還包括γ-氨基丁酸(GABA)和多巴胺等[14]。這些腦腸肽均能通過相應(yīng)的方式改善海洛因稽延性戒斷的相應(yīng)癥狀。

1.2.1 焦慮抑郁 焦慮、抑郁情緒可影響部分腦腸肽的分布，反之，腦腸肽代謝異常也影響焦慮、抑郁情緒的產(chǎn)生[15]。焦慮和抑郁情緒可以加重腸道癥狀，而焦慮和抑郁情緒改善，上述癥狀好轉(zhuǎn)[16]。Emmanuel等[17]闡明了應(yīng)用抗抑郁藥物可以治療胃腸疾病的機制。De Palma等[18]證明了腸道菌群失調(diào)是導致焦慮和抑郁行為的必要條件之一。蔣海寅[19]推斷抑郁癥的發(fā)生發(fā)展可能與腸道內(nèi)有益菌的減少和有害菌的增加有關(guān)。γ-氨基丁酸(GABA)是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要由乳酸桿菌生成[20]。GABA受體的異常表達與焦慮、抑郁有關(guān)。腸道菌群可調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)GABA受體表達，減輕焦慮、抑郁行為。有研究顯示，長雙歧桿菌(B.Longum)、嬰兒雙歧桿菌(B.Infantis)、短雙歧桿菌(B.Breve)、瑞士乳桿菌(L.Helveticus)、植物乳桿菌(L.Plantarum)、鼠李糖乳桿菌(L.Rhamnosus)、干酪乳桿菌(L.Casei)等均能有效改善動物模型中的焦慮、抑郁等行為[21]。

1.2.2 睡眠障礙 睡眠和覺醒的生理過程十分復雜。5-HT、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、GABA、谷氨酸(Glu)、SP等神經(jīng)遞質(zhì)都參與睡眠機制的調(diào)節(jié),和針灸鎮(zhèn)靜催眠密切相關(guān)。皮敏等[22]通過針刺神門、三陰交治療失眠，治療后腦脊液GABA含量有所提高，得到GABA可不同程度加深睡眠的結(jié)論。5-HT及其前體主要與非快眼動睡眠有關(guān)[23]。5-HT還是保證慢波睡眠(S3+S4)的重要物質(zhì)。NE和DA具有維持覺醒的作用，周鵬等[24]研究發(fā)現(xiàn)，激光照射神門和三陰交穴可升高失眠大鼠腦中5-HT和5-HIAA含量，同時可以降低NE和DA含量，發(fā)揮治療失眠的作用。5-HT、SP、血管活性腸肽、降鈣素基因相關(guān)肽神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U等影響睡眠障礙[25]。李氏研究發(fā)現(xiàn)當Glu含量高于正常時，可對中樞神經(jīng)產(chǎn)生損傷作用，引起睡眠功能障礙，針刺大鼠百會穴后可有效降低Glu過度上調(diào)，改善運動性失眠[26]。

1.2.3 軀體癥狀 軀體癥狀主要包括：痛證(頭痛、肌肉關(guān)節(jié)痛、全身疼痛)，心血管癥狀(心悸、乏力)，消化道癥狀(便秘、腹瀉等)，內(nèi)分泌癥狀(月經(jīng)失調(diào)、性欲減退)等。①痛證：電刺激療法的鎮(zhèn)痛作用早已得到肯定,中樞遞質(zhì)如5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺、嗎啡樣物質(zhì)、乙酰膽堿以及氨基酸類遞質(zhì)與鎮(zhèn)痛關(guān)系十分密切[27]。②消化道癥狀：腹瀉人群糞便中腸道共生菌種，一些腸球菌、厭氧的擬桿菌和梭菌、圓切梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌會下降；相反，一些芽孢桿菌有增加趨勢。乳酸菌或雙歧桿菌的補充可以明顯改善腹瀉和便秘癥狀[28]。③心血管癥狀：Koeth等[29]研究證明人體腸道微生物代謝膽堿和磷酸酰膽堿產(chǎn)生三甲胺(TMA)，進一步代謝產(chǎn)生氧化三甲胺(TMAO)可以導致動脈粥樣硬化。④內(nèi)分泌癥狀：糖尿病患者雙歧桿菌、乳酸菌和擬桿菌等有益細菌減少。腸道菌群數(shù)量和結(jié)構(gòu)性的變化，菌群變化可能是導致I型糖尿病的重要因素[30]。

2 針灸-腦腸肽-戒斷

2.1 針灸對腦腸肽的調(diào)節(jié)作用

中醫(yī)認為人體是一個有機整體，與自然相統(tǒng)一；微生態(tài)學認為，人體作為一個有機的生物整體，不僅與內(nèi)環(huán)境相互統(tǒng)一，而且與地球生態(tài)系息息相關(guān)。二者不謀而合。腸道菌群的平衡和功能正常，可能是針灸調(diào)理陰陽、扶正祛邪理論的生物學基礎(chǔ)。針灸可以激活和釋放腦腸肽，調(diào)節(jié)腦腸肽的水平。通過腸-腦軸的途徑，對大腦功能和行為產(chǎn)生影響。有助于保持腸道微生態(tài)的平衡，保護菌群的多樣性，增加有益菌群的數(shù)量。黃凱裕等[31]綜述了針灸通過腦腸肽5-HT、NE、DA、SP、血管活性腸肽、乙酰膽堿以及氨基酸類遞質(zhì)等廣泛作用于多個系統(tǒng)。如針刺可降低胃黏膜GAS水平，增加胃竇平滑肌中MTL含量，增高胃竇、腦垂體SP含量。張學君等[32]通過電針大鼠“足三里”發(fā)現(xiàn)可以提高胃動素、胃泌素、P物質(zhì)含量。高巍等[33]電針刺激足三里穴可增加P物質(zhì)、血管活性腸肽的含量。

2.2 針灸干預海洛因稽延性戒斷癥狀的研究

2.2.1 針灸戒毒的機制研究 針灸對戒斷癥狀的療效顯著，可用于藥物濫用的各個階段，其療效不亞于西藥。然而針灸戒毒的機制尚不清楚，目前仍處于研究階段。侯曉蓉等[34]研究電針嗎啡戒斷大鼠“足三里穴”對大鼠環(huán)磷鳥苷酸(cGMP)及環(huán)磷腺苷酸(cAMP)含量的影響，探討電針改善戒斷癥狀作用的可能機制。孫遠征等[35]研究發(fā)現(xiàn),針刺可以降低嗎啡戒斷后大鼠腦區(qū)DA含量，以降低NAc的DA含量為主，其機制與增加血漿β-內(nèi)啡肽的含量、促進血漿強啡肽A增加可能有關(guān)。衛(wèi)哲等[36]觀察戒斷大鼠NAc腦區(qū)多巴胺遞質(zhì)含量及其受體表達的具體影響機制。推測電針改善嗎啡戒斷后癥狀過程中，起到了類似于多巴胺受體激動劑的作用。穆氏等[37]發(fā)現(xiàn)電針夾脊穴可明顯抑制海洛因依賴者心理渴求，降低復吸率，其機制可能與增加血漿β-內(nèi)啡肽的含量有關(guān)，尤其是促進血漿強啡肽A增加。針灸減輕戒斷癥狀，控制心理渴求，治療心理異常的作用已經(jīng)得到證實，針灸戒毒是對神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)多靶點、多途徑的調(diào)節(jié)作用。

2.2.2 針灸戒斷的方法與作用研究 針灸干預戒斷的方法包括耳針及耳穴貼壓、體針、電針、頭針及綜合療法等不同針灸治療方法。王金漢[38]采用體針與耳穴壓丸相結(jié)合的治療方法，縮短美沙酮替代遞減療法撤藥時間，減輕其毒副作用，減輕撤藥后的戒斷癥狀。梁艷等[39]電針內(nèi)關(guān)穴和神門穴，二穴相伍主調(diào)神，以安神鎮(zhèn)靜、活絡(luò)通經(jīng)。有效的緩解海洛因依賴者稽延期戒斷癥狀，尤其是精神焦慮癥狀。戎軍等[40]頭針結(jié)合美沙酮有效改善失眠、焦慮癥狀。石方芝等[41]針刺百會穴、內(nèi)關(guān)穴、神門穴配合艾灸足三里穴，針灸并用，改善海洛因依賴者睡眠障礙、焦慮情緒的作用。目前大量研究表明, 針灸刺激人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生內(nèi)源性阿片肽，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用。停針后，由于針灸的后效應(yīng)，仍可持續(xù)一段時間產(chǎn)生一定量的內(nèi)源性阿片肽，抑制戒斷癥狀。

3 討論

腸道菌群影響宿主的健康，涉及各個系統(tǒng)的多種疾病，已成為當今的研究熱點。腸道是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)[42]。成人的微生物中約10×1010個細菌，其中80%存在于腸道，種類超過100種，細胞總數(shù)超過人體細胞細胞總數(shù)的10倍，基因是人基因組的150倍[43]。腸道細菌的重要作用貫穿于人類從出生到滅亡的整個過程中[44]。一些腸道菌可以分泌γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)、兒茶酚胺和組胺等神經(jīng)遞質(zhì)，通過腸嗜鉻細胞、迷走神經(jīng)逐步傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[45]。腸道菌群可以通過腦腸軸影響大腦功能和行為產(chǎn)生[46-47]。腸道菌群與機體是一種互利共生的關(guān)系，菌群之間保持動態(tài)平衡，有維持機體健康的作用[48]。正常情況下，腸道各菌群與宿主維持一種動態(tài)的生態(tài)平衡，一旦這種平衡狀態(tài)被打破，就會造成腸道菌群失調(diào)。其原因是多樣的，主要包括藥物、腸道動力異常、飲食、年齡及免疫功能障礙等[49]?？梢岳斫鉃樵诟鞣N疾病狀態(tài)下都存在腸道菌群的失調(diào)，海洛因稽延性戒斷癥狀同樣存在菌群的失調(diào)。針灸通過干預腦腸軸的神經(jīng)內(nèi)分泌過程，對多種病癥發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用。

消化道壁內(nèi)存在豐富的神經(jīng)元，構(gòu)成腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)，腸神經(jīng)系統(tǒng)被稱為“第二個大腦”，具有獨立于大腦而行使功能的完整結(jié)構(gòu)，其神經(jīng)元也能合成和釋放許多種腦腸肽，按神經(jīng)元存在不同遞質(zhì)的化學分類可分膽堿能神經(jīng)元、腎上腺素能神經(jīng)元、5-HT能神經(jīng)元、γ-氨基丁酸能神經(jīng)元、一氧化氮合成酶神經(jīng)元和肽能神經(jīng)元[50]。腦腸肽的物質(zhì)有膽囊收縮素、P物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽、神經(jīng)降壓素、生長抑素、腦啡肽、促甲狀腺素釋放激素、蛙皮素、胰島素、胰高血糖素、胃泌素、胰源性多肽[51]。腦腸肽具有神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)激素的雙重作用[52]。通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、自主神經(jīng)以及神經(jīng)免疫等途徑達到對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控，中樞神經(jīng)系統(tǒng)亦可以調(diào)節(jié)腸道菌群。二者之間存在著雙向調(diào)節(jié)作用，腸腦軸的概念由此提出?；谀X腸軸的理論和機制，針灸可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，調(diào)節(jié)腦腸經(jīng)肽，糾正由于吸食海洛因?qū)е碌纳窠?jīng)、內(nèi)分泌功能的異常。

海洛因給吸食者及其家人帶來極大痛苦，甚至危害全社會，引起各界的廣泛關(guān)注和科學家的深入研究。針灸對該毒品依賴的治療展現(xiàn)出其獨特的優(yōu)勢。經(jīng)過多項動物實驗證實針灸對戒斷的療效值得肯定[53-57]。針灸可作為替代療法用于藥物濫用的各個階段，可改善毒品依賴人員稽延性戒斷癥狀，提高患者生活質(zhì)量，建立永遠脫毒信心，防止復吸；針灸能夠刺激神經(jīng)元合成和釋放許多種腦腸肽，改善腸道微生態(tài)的平衡，本研究通過討論稽延性戒斷癥狀與腸道菌群之間存在直接或間接的關(guān)系：針灸調(diào)節(jié)腦腸肽，影響腸道菌群，同時腸道菌群分泌的腦腸肽對海洛因稽延性戒斷癥狀具有調(diào)控作用。這為探索針灸通過改善腸道菌群對稽延性戒斷癥狀發(fā)揮療效提供思路。但仍有一些問題需待進一步研究：微生物對生存環(huán)境有相應(yīng)的要求，針灸調(diào)節(jié)菌群維持腸道內(nèi)的生態(tài)微環(huán)境平衡，是否通過改善酸堿度、溫度、PH等實現(xiàn)；稽延性戒斷癥狀特定菌群結(jié)構(gòu)或?qū)賰?yōu)勢菌有待實驗發(fā)現(xiàn)；糞菌定植療法越來越受歡迎，然而臨床療效尚需證實；針灸通過哪些途徑調(diào)節(jié)腸道菌群以及對腸道菌群的改善是否優(yōu)于菌群的定植有待進一步實驗研究證實。腸道菌群的研究有著廣闊的應(yīng)用前景，隨著研究的不斷深入，這一系列問題將會逐步解決,使腸道菌群理論研究體系更加豐富，提供更多臨床應(yīng)用價值。