比肩二甲雙胍，這款“神藥”再添抗衰老新證

孫滔

克里斯蒂昂·塞爾于1990年獲得奧爾巴尼醫(yī)學(xué)院的病理學(xué)博士學(xué)位，現(xiàn)在是德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系副教授，此前他是賓夕法尼亞Lankenau醫(yī)學(xué)研究所（LIMR）副研究員。更早的時候他是德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授，他還在托馬斯·杰斐遜大學(xué)和天普大學(xué)任職。他的研究方向是衰老生物學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)。

衰老是人類與生俱來的恐懼，為了對抗它，人們不擇手段。美容養(yǎng)顏就是對抗衰老的一種直觀表現(xiàn)，然而吃豬蹄并不能讓膠原蛋白補在臉上，打肉毒素會讓面部僵硬，干細(xì)胞美容更是不現(xiàn)實。這些或是缺少證據(jù)支持，或是忽悠乃至帶來健康風(fēng)險的美容方法，都沒有抓住美容的本質(zhì)。要想美容，還要從對抗衰老入手。美國德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家就把目光鎖定在有望抗衰老的藥物雷帕霉素身上。他們最新研究表明，在持續(xù)涂用雷帕霉素8個月后，受試者手部皮膚表面更光滑了，松弛減少，膚色也更均勻，色素沉著減少了。

該研究發(fā)表在2019年11月25日《老年科學(xué)》（GeroScience，這是美國抗衰老協(xié)會的官方雜志）上，題目為《雷帕霉素局部治療可減少人類皮膚衰老和老化的標(biāo)志物：一項探索性、前瞻性、隨機試驗》。第一作者是德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)系的副教授克里斯蒂娜·李·春博士，通訊作者是該校醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系副教授克里斯蒂昂·塞爾博士。

13名受試者的試驗

這是一項探索式的干預(yù)性試驗，有安慰劑對照。研究人員預(yù)設(shè)，涂抹雷帕霉素乳膏即可干預(yù)皮膚的衰老。他們在賓夕法尼亞州費城的德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)系招募了受試者。試驗本來有36位40歲以上的受試者，由于受試者隨訪缺失、缺乏依從性以及主動退出，有19人中斷了試驗，加上最后有4人不同意血檢和活檢，只有13人堅持到了終點。

試驗過程是這樣的。研究人員給了受試者兩個相同的容器，分別裝有雷帕霉素乳膏和安慰劑，只貼了左右手的標(biāo)簽。在8個月長的時間里，受試者一只手涂抹雷帕霉素乳膏，另一只手涂抹安慰劑，每一兩天涂一次，每次0.5毫升（雷帕霉素濃度為10μ M），睡前涂抹。研究人員在2個月、4個月、6個月和8個月對受試者做檢查，并且在6個月時對其做血檢以判斷雷帕霉素是否入血，在8個月時用3毫米探針穿刺活檢?；顧z分兩部分，除了臨床評估，還要分析組織學(xué)、免疫組織學(xué)和總RNA。

雷帕霉素涂抹可降低手部衰老調(diào)節(jié)因子p16的表達

雷帕霉素涂抹可減少陽光對手部皮膚膠原蛋白纖維的破壞

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8個月后，雷帕霉素涂抹的手部膠原蛋白增加，p16蛋白減少，后者是皮膚衰老的標(biāo)志物。高水平的p16蛋白還會導(dǎo)致皮膚萎縮，這也是一種常見老年病。13名受試者中，有11人有明顯的皮膚改善，最突出的改善是減少了靜脈和肌腱的突出，老年人手部常常顯得干癟。細(xì)皺紋減少，這與膠原蛋白Ⅶ的增加一致。與光老化有關(guān)的色素沉著也有持續(xù)改善。這些顯著改善是在涂抹雷帕霉素4個月后開始的。

克里斯蒂昂·塞爾表示，這次研究結(jié)果超出了預(yù)期。細(xì)胞衰老的標(biāo)志物顯著下降，而維系皮膚完整性的蛋白質(zhì)顯著增加。并且大多數(shù)（11/13）受試者有明顯的皮膚改善。那么，雷帕霉素是如何起作用的呢？哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其信號通路處于生長調(diào)節(jié)的中心環(huán)節(jié)。當(dāng)前，人體的某些遺傳性疾病、腫瘤和糖尿病的發(fā)生被認(rèn)為與mTOR信號通路異常有關(guān)。遺傳學(xué)研究已顯示，TOR對果蠅、線蟲、哺乳動物細(xì)胞的生長和發(fā)育是必不可少的。小鼠研究表明，雷帕霉素可以延緩衰老并預(yù)防年齡有關(guān)的疾病，如心臟疾病和認(rèn)知障礙，所以人們非常期望將這些研究在人體上得到驗證，只是擔(dān)心口服雷帕霉素有副作用而遲遲未得到推進。

涂抹雷帕霉素可改善手部皮膚細(xì)胞角蛋白5/6 的分布，這是位于上皮組織細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的角蛋白，是表皮基底細(xì)胞的標(biāo)記。涂抹雷帕霉素的手部皮膚中，細(xì)胞角蛋白5/6 集中在基底細(xì)胞中，而安慰劑涂抹的手部皮膚的顆粒層出現(xiàn)細(xì)胞角蛋白5/6

大多數(shù)受試者涂抹雷帕霉素的手部皮膚光老化有顯著改善。圖a 為一名65 歲女性，減少了細(xì)皺紋，皮膚飽滿;圖b為一名67歲女性，膚色變得更白皙、均勻，凹陷也減少

克里斯蒂昂·塞爾解釋說，“我們以前的研究表明，極低劑量的雷帕霉素可以延緩人類細(xì)胞衰老并改善細(xì)胞生長，而用于器官移植的高劑量雷帕霉素卻會阻礙細(xì)胞生長。所以我們決定測試低劑量雷帕霉素對皮膚的影響。其安全保證在于，此前罕見?。ㄖ竷和俺赡杲Y(jié)節(jié)性硬化癥）患者在涂抹雷帕霉素時藥物不會進入血液，這給了這次人體研究的信心?！?h3>“神藥”雷帕霉素

雷帕霉素又名西羅莫司，是一款幾與二甲雙胍比肩的神藥，于20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)于復(fù)活節(jié)島土壤樣品內(nèi)吸水鏈霉菌產(chǎn)物中?！吧袼帯钡囊馑际牵@款藥不僅擁有藥監(jiān)機構(gòu)批準(zhǔn)的功效，它還有潛在的其他療效，尤其是抗癌、抗衰老和美容養(yǎng)顏這幾個人們無時無刻不牽掛的領(lǐng)域。

1999年9月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)將雷帕霉素作為免疫抑制劑用于13歲及13歲以上人群腎移植，一般是與環(huán)孢菌素藥物和皮質(zhì)類固醇一起使用，由美國輝瑞公司（以前由美國惠氏公司持有，2009年該公司被輝瑞收購）以商品名Rapamune銷售。如今雷帕霉素還作為抗癌藥處方用于治療罕見的肺部疾病淋巴管平滑肌瘤病（LAM），這是一種主要影響育齡婦女的疾病。雷帕霉素的抗增殖作用可用于冠狀動脈支架的涂層，以防止冠狀動脈球狀囊血管成形術(shù)可能形成的再狹窄。

兒童及成年結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）患者已經(jīng)在用雷帕霉素進行局部治療，這是雷帕霉素的超適應(yīng)證治療。近年的多個研究表明，這個藥可能會減緩衰老。如2009年的一項研究指出，雷帕霉素能夠使小鼠的壽命延長9%到14%。還有其他研究顯示，雷帕霉素可能在治療腦型瘧疾、抑制胰腺癌、治療血液疾病、預(yù)防糖尿病相關(guān)心臟并發(fā)癥、延緩諸如阿爾茨海默病和帕金森病之類的神經(jīng)退行性疾病等方面有所作為。

德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院這項研究還是初步階段，如何在臨床上使用還需要進一步研究。需要說明的是，雷帕霉素并未進入受試者血液中。這項研究第一次證明雷帕霉素可改善和減少人體組織衰老。這個研究成果要向商業(yè)化推進的話，需要美國FDA審批?？死锼沟侔骸と麪柋硎?，接下來，研究團隊會增加受試者數(shù)量，需要了解雷帕霉素對各個年齡段人群皮膚的影響。當(dāng)然，也需要更多研究以確保安全性。

這個研究的美國專利和國際專利正在申請中。專利屬于Boinca Therapeutics公司，克里斯蒂昂·塞爾和論文第一作者克里斯蒂娜·李·春以及論文第二作者、德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科副教授Ibiyonu Lawrence均為該公司股東。（摘自美《深科技》）（編輯/華生）