徐鵑鵑 ，葛 瑛

作者單位：1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染科，天津 300052；

2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科。

腸桿菌科細(xì)菌是醫(yī)院感染的主要病原體之一，碳青霉烯類抗生素是治療腸桿菌科細(xì)菌感染的主要藥物。2001年，Yigit等[1]首先在肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)了碳青霉烯酶KPC-1（Klebsiella pneumoniaecarbapenemases-1），之后碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE）在全球范圍內(nèi)迅速傳播。腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)生染色體或質(zhì)粒編碼的碳青霉烯酶、膜孔蛋白的缺失或改變引起通透性受損及外排泵的過(guò)度表達(dá)[2]。其中，產(chǎn)碳青霉烯酶是CRE的主要耐藥機(jī)制，碳青霉烯酶包括A類絲氨酸酶（KPC、SME、IMI、NMC-A、SFC、GES等）、B類金屬酶（VIM、IMP、GIM、SPM-1、SIM、NDM-1等）和D類絲氨酸酶（OXA-23、OXA-24/40、OXA-48、OXA-58、OXA-181、OXA-232等）。CRE感染病死率高，抗感染藥物選擇有限，臨床上有時(shí)甚至面臨 “無(wú)藥可用” 的境地。2017年2月，WHO將CRE列為極為重要的迫切需要新型抗菌藥物治療的細(xì)菌，CRE成為全球關(guān)注的熱點(diǎn)。本文將對(duì)CRE感染的治療藥物及治療方案的選擇進(jìn)行介紹，以促進(jìn)CRE感染治療的合理用藥。

1 CRE感染的治療藥物

1.1 多黏菌素

多黏菌素有多黏菌素E（colistin，黏菌素）和多黏菌素B兩類，均為環(huán)肽，兩者只有一個(gè)氨基酸不同，均為濃度依賴性快速殺菌劑，對(duì)革蘭陰性菌有靶向活性，對(duì)CRE具良好體外抗菌活性，由于易產(chǎn)生異質(zhì)性耐藥，不推薦單獨(dú)應(yīng)用，與碳青霉烯類、替加環(huán)素、磷霉素、利福平等抗菌藥物聯(lián)合大多表現(xiàn)為協(xié)同抗菌作用。例如，對(duì)于產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌，黏菌素和多利培南的聯(lián)合在體外具有協(xié)同殺菌作用[3]。系統(tǒng)回顧研究表明，與單藥治療相比，基于多黏菌素的聯(lián)合治療方案可以顯著降低患者30 d病死率[4]。對(duì)于腎功能正常的危重癥患者，靜脈使用大劑量多黏菌素E甲磺酸鈉（負(fù)荷劑量900萬(wàn)單位，維持劑量450萬(wàn)單位，1次/12 h），臨床治愈率82.1%，而并未出現(xiàn)明顯腎毒.[5]。

1.2 替加環(huán)素

替加環(huán)素是首個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，其組織分布廣，但血和尿中濃度低，可用于CRE引起的呼吸道、皮膚軟組織及腹腔等感染的治療，不宜單藥治療血流感染等嚴(yán)重感染，也不適用于尿路感染的治療。治療CRE感染常需要高劑量方案（100 mg，1次/12 h），聯(lián)合其他具有協(xié)同作用的抗菌藥物（如多黏菌素、碳青霉烯類、氨基糖苷類等）[6]。有薈萃分析表明，采用替加環(huán)素聯(lián)合及高劑量方案治療CRE感染比單藥及低劑量方案更有效[7]。

1.3 碳青霉烯類

碳青霉烯類藥物為時(shí)間依賴性，游離藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間占給藥時(shí)間間隔的百分比（%fT＞MIC）達(dá)到40%以上時(shí)能滿足臨床感染治療需求。碳青霉烯類抗生素治療CRE感染推薦采用增加給藥劑量、給藥頻次、延長(zhǎng)輸注時(shí)間以及聯(lián)合其他抗菌藥物的方法，聯(lián)合藥物可選用多黏菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類或磷霉素。一項(xiàng)納入661例產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌感染患者的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)[8]，當(dāng)MIC≤8 mg/L時(shí)，含美羅培南的聯(lián)合治療方案可顯著提高生存率。PROMESSE研究表明[9]：美羅培南MIC=4 mg/L的嚴(yán)重CRE醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）患者，加倍劑量（2 g，1次 /8 h，靜脈滴注0.5 h）可獲得理想100%T＞1 MIC（超過(guò)90%）；美羅培南MIC=8 mg/ L，加倍劑量和延長(zhǎng)輸注（2 g，1次 /8 h，靜脈滴注3 h）可獲得理想100%T＞1 MIC（超過(guò)90%），持續(xù)輸注則100%T＞4 MIC。也有研究表明，對(duì)于MIC≥16 mg/ L的耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）血流感染，聯(lián)合美羅培南時(shí)加倍劑量和延長(zhǎng)輸注時(shí)間（2 g，1次/8 h，靜脈滴注3 h）可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)（19.9%對(duì)25.1%）[10]。對(duì)于美羅培南MIC≤32 mg/L的產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌感染，建議根據(jù)肌酐清除率水平和實(shí)時(shí)治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）調(diào)整給藥，可獲理想100%T＞1 MIC[11]。對(duì)于美羅培南MIC≤64 mg/L的產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌感染，建議TDM監(jiān)測(cè)穩(wěn)態(tài)濃度（Css）（調(diào)整Css/MIC≥1～4），顯著改善預(yù)后，為獲得臨床治愈的保護(hù)因素[12]。也有研究顯示延長(zhǎng)多利培南輸注時(shí)間，對(duì)CRE感染的治療更有效[13]。

1.4 氨基糖苷類

氨基糖苷類抗生素臨床多用于治療CRE泌尿道感染和血流感染。該藥與多種抗菌藥物具有協(xié)同作用，可聯(lián)合應(yīng)用治療CRE感染。研究顯示，如果體外敏感，相比多黏菌素B（64%）和替加環(huán)素（43%），氨基糖苷類（慶大霉素和阿米卡星）治療CRKP尿路感染可取得更高的細(xì)菌清除率（88%）[14]。

1.5 磷霉素

磷霉素分子量低，可分布于軟組織、泌尿系統(tǒng)和腸道。國(guó)外一項(xiàng)研究表明，CRE體外對(duì)磷霉素的敏感率高達(dá)95%，對(duì)產(chǎn)金屬酶菌株仍有83%有效[15]。國(guó)內(nèi)CRE菌株對(duì)磷霉素的敏感率為40%左右，耐藥株多攜帶質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因fosA3（該基因編碼滅活磷霉素的谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶）[16]。由于磷霉素具有獨(dú)特的抗菌機(jī)制，耐藥菌發(fā)展相對(duì)較緩慢，但其單用在治療中很快會(huì)出現(xiàn)選擇性耐藥突變，通常與多黏菌素類、替加環(huán)素、碳青霉烯類、氨基糖苷類等聯(lián)合用藥，可產(chǎn)生協(xié)同作用。一項(xiàng)納入48例感染CRKP或XDR銅綠假單胞菌的ICU患者的研究表明，靜脈用磷霉素（平均24 g/ d）與黏菌素或替加環(huán)素聯(lián)合治療的臨床有效率為54.2%，細(xì)菌清除率為56.3%[17]。在一項(xiàng)包含11例患者的小規(guī)模前瞻性研究中，磷霉素靜脈制劑（2～4 g，1次/6 h）聯(lián)合其他抗生素成功地治療了重癥院內(nèi)CRKP感染[18]。

1.6 新型藥物

1.6.1 頭孢他啶-阿維巴坦 該藥屬第三代頭孢菌素與新型β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑，對(duì)KPC酶、ESBL、AmpC及OXA-48有抑制作用，但對(duì)金屬酶無(wú)效，于2015年2月在美國(guó)上市，2.5 g（2 g頭孢他啶-0.5 g阿維巴坦），1次/8 h，輸注2 h，用于治療復(fù)雜性尿路感染、復(fù)雜性腹腔感染及HAP/呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP），是首個(gè)治療產(chǎn)KPC酶細(xì)菌感染的藥物[19]。一項(xiàng)納入12項(xiàng)研究4 951例患者的薈萃分析表明，頭孢他啶-阿維巴坦與美羅培南相比，在臨床療效和細(xì)菌清除上具有非劣效性，且在CRE感染患者的亞組分析中，具有更低的病死率[20]。另外，36例CRE感染者頭孢他啶-阿維巴坦挽救治療獲得了73.7%的治愈率[21]；24例OXA-48型CRE感染患者應(yīng)用頭孢他啶-阿維巴坦治療有效[22]；109例CRKP菌血癥患者頭孢他啶-阿維巴坦治療療效優(yōu)于其他治療方案（碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類或多黏菌素）[23]。一項(xiàng)138例患者的回顧性研究表明，聯(lián)合頭孢他啶-阿維巴坦治療產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌嚴(yán)重感染的病死率顯著低于聯(lián)合其他藥物（尤其對(duì)菌血癥患者）[24]。另一個(gè)多中心回顧性研究，與多黏菌素相比，頭孢他啶-阿維巴坦治療CRE感染具有更好的臨床結(jié)局[25]。

1.6.2 碳青霉烯類- 新型酶抑制劑 美羅培南-vaborbactam（Vabomere）是美羅培南與環(huán)狀硼酸藥效團(tuán)β內(nèi)酰胺酶抑制劑vaborbactam的合劑，對(duì)A類酶（特別是KPC酶）和C類酶有效，對(duì)D類OXA-48酶及金屬酶無(wú)效。2017年8月上市，4 g（2 g美羅培南-2 .vaborbactam），1./8 h，輸注3 h，用于復(fù)雜性尿路感染（包括腎盂腎炎）的治療，是第一個(gè)針對(duì)特定病原體CRE而進(jìn)行臨床研究的藥物，CRE菌株對(duì)其體外敏感率66.2%～100%[26]，臨床試驗(yàn)亦證實(shí)其治療CRE感染的高臨床治愈率，低病死率及腎毒性[27]。目前針對(duì)肺炎的相關(guān)臨床試驗(yàn)（TANGO Ⅲ，NCT02168946）尚在進(jìn)行中。亞胺培南-西司他丁與relebactam的合劑可用于治療復(fù)雜性尿路及腹腔感染，特別是對(duì)耐藥銅綠假單胞菌感染，治療HAP及VAP等感染的相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[28]。

1.6.3 plazomicin 此藥為新型氨基糖苷類藥物，由sisomicin衍生而來(lái)，可抵抗CRE中常見(jiàn)的氨基糖苷類修飾酶（AME）的作用及其他氨基糖苷類藥物的耐藥機(jī)制（核糖體甲基轉(zhuǎn)移酶和外排泵）[29]。2018年6月FDA批準(zhǔn)用于18歲以上的敏感菌所致的復(fù)雜性尿路感染（包括腎盂腎炎）。對(duì)CRE病原特異性的研究表明（Ⅲ期臨床研究，NCT01970371），與黏菌素相比，plazomicin可以降低病死率和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[30]。

1.6.4 eravacycline 此藥為四環(huán)素類新藥，有可能超越替加環(huán)素，因其對(duì)于CRE體外抗菌活性強(qiáng)，有更高的血藥濃度，高度代謝穩(wěn)定性，良好的口服生物利用度和耐受性，較少的藥物相互作用，甚至對(duì)生物膜有一定活性[31]。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)厄他培南的非劣效性，2018年8月由FDA批準(zhǔn)用于復(fù)雜性腹腔感染的治療，推薦劑量為1 mg/ kg，1次/12 .[32]。但由于臨床試驗(yàn)（NCT01978938和NCT03032510）并未顯示臨床治愈率及微生物清除率的有效性，并未推薦復(fù)雜性尿路感染的治療。

2 CRE感染的治療方案

CRE感染的病死率高，臨床可供選擇的抗菌藥物有限且缺乏明確有效的單藥治療方案，對(duì)于重癥患者建議采用聯(lián)合治療方案，可減少不恰當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療的潛在耐藥等風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)揮抗菌藥物之間的協(xié)同作用，降低病死率。意大利一項(xiàng)納入125例患者的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌血流感染的30 d總體病死率為41.6%，比較單藥治療（54.3%），使用兩種或以上體外敏感的抗菌藥物聯(lián)合治療（34.1%）可以顯著降低病死率，其中替加環(huán)素+多黏菌素+美羅培南（美羅培南2 g，1 次/8 h，輸注3 h或以上）聯(lián)合治療方案的病死率最低（12.5%，2/16）[33]。希臘一項(xiàng)納入205例患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌血流感染，聯(lián)合治療與單藥治療相比可以顯著降低病死率，其中含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案的病死率最低（19.3%）[34]。一項(xiàng)納入20個(gè)臨床研究907例患者的系統(tǒng)回顧也表明：聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，其中含碳青霉烯類的聯(lián)合治療方案病死率最低（18.8%）[35]。美國(guó)一項(xiàng)納入41例患者的回顧性隊(duì)列研究表明，產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯血流感染，聯(lián)合治療（13.3%）與單藥治療（57.8%）相比，可顯著降低病死率[36]。土耳其一項(xiàng)納入36例CRE血流感染患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與不含黏菌素的治療方案相比，黏菌素為基礎(chǔ)的兩藥、甚至三藥聯(lián)合治療可以顯著改善臨床結(jié)局[37]。對(duì)于CRE引起的VAP患者，也有回顧性研究表明聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療[38]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入164例CRE血流感染患者的多中心回顧性研究表明，與單藥治療相比，聯(lián)合治療（特別是以替加環(huán)素為基礎(chǔ)）可降低菌血癥和重癥患者的病死率[39]。也有納入了20個(gè)觀察性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，聯(lián)合治療可提高危重菌血癥患者生存率[40]。最近一項(xiàng)薈萃分析也表明，單藥治療CRE感染具有更高病死率風(fēng)險(xiǎn)[41]。目前對(duì)CRE有效率相對(duì)較高的抗菌藥物為多黏菌素和替加環(huán)素，可采用以多黏菌素和/或替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案，聯(lián)合藥物包括氨基糖苷類或磷霉素等。當(dāng)美羅培南的MIC≤8 mg/L 時(shí)，碳青霉烯類仍為一種合理有效的臨床選擇，即使MIC＞8 mg/L也可以通過(guò)提高劑量和延長(zhǎng)輸注時(shí)間等方式來(lái)達(dá)到最佳藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)效應(yīng)[42]。目前針對(duì)CRE聯(lián)合治療常用的兩藥聯(lián)合方案包括以多黏菌素為基礎(chǔ)+碳青霉烯類或替加環(huán)素或磷霉素、以替加環(huán)素為基礎(chǔ)+碳青霉烯類或氨基糖苷類或磷霉素、碳青霉烯類+氨基糖苷類、磷霉素+氨基糖苷類，對(duì)于重癥患者及深層部位感染，可考慮三藥聯(lián)合治療，常用方案主要為多黏菌素+替加環(huán)素+碳青霉烯類[43]。

對(duì)于不同感染部位CRE經(jīng)驗(yàn)性治療有不同的推薦[44-45]：血流感染首選藥物是高劑量美羅培南.多利培南+多黏菌素B（MIC.2 mg/L），當(dāng)美羅培南MIC≤16 mg/L時(shí)，高劑量延長(zhǎng)輸注時(shí)間很可能達(dá)到目標(biāo)治療濃度，但是需要注意的是，當(dāng)MIC≥8 mg/L時(shí)，病死率會(huì)升高，所以當(dāng)MIC≥4 mg/L時(shí)即建議考慮聯(lián)合治療。如果美羅培南/多利培南MIC＞16 mg/L并且多黏菌素B/黏菌素MIC.2 mg/L時(shí)，考慮替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案或者雙碳青霉烯類方案。基于產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌對(duì)厄他培南的親和力大于其他的碳青霉烯類抗生素，使用雙碳青霉烯類方案，即厄他培南聯(lián)合亞胺培南（或美羅培南、多利培南）治療產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯菌感染時(shí)，細(xì)菌產(chǎn)生的碳青霉烯酶先與厄他培南結(jié)合（“自殺性” 抑制劑），可降低碳青霉烯酶對(duì)其他碳青霉烯類抗生素的水解作用[46-47]。其他備選藥物為氨基糖苷類、磷霉素和利福平。肺部感染首選高劑量美羅培南/多利培南+多黏菌素B，備選藥物為替加環(huán)素（MIC≤1 mg/L）、氨基糖苷類、磷霉素和利福平[48]。美羅培南作為治療的主要藥物，MIC≤16 mg/L時(shí)，可以高劑量延長(zhǎng)輸注時(shí)間，MIC≤64 mg/L，可考慮持續(xù)輸注。如果黏菌素耐藥，加入利福平有協(xié)同作用。黏菌素和氨基糖苷類靜脈制劑肺組織穿透性差，最近提出使用霧化制劑吸入治療，但實(shí)際臨床上如何使用的最佳方案尚未確立。在新藥中，唯一有HAP/VAP適應(yīng)證的是頭孢他啶-阿維巴坦，而美羅培南-vaborbactam在肺組織穿透性方面更有優(yōu)勢(shì)，但是治療肺炎的臨床數(shù)據(jù)有限，因而對(duì)于頭孢他啶-阿維巴坦耐藥的CRE患者更適用[49]。對(duì)于產(chǎn)金屬酶者，可考慮氨曲南-阿維巴坦或者頭孢地爾，對(duì)于耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染者，考慮頭孢洛扎-他唑巴坦治療[50]；腹腔感染首選高劑量美羅培南/多利培南+多黏菌素B+高劑量替加環(huán)素，如果是以替加環(huán)素為基礎(chǔ)藥物的聯(lián)合方案則考慮使用高劑量，如果替加環(huán)素作為附屬藥物時(shí)，需要綜合考慮MIC及風(fēng)險(xiǎn)收益比，決定是否選用高劑量或者傳統(tǒng)劑量，備選藥物有磷霉素和利福平；尿路感染首選高劑量美羅培南/多利培南+磷霉素（MIC ≤32 mg/L）/氨基糖苷類，磷霉素尿中濃度高，治療尿路感染有一定優(yōu)勢(shì)，口服劑型僅限尿路感染的治療，重癥患者強(qiáng)烈推薦聯(lián)合治療，對(duì)于非重癥患者，磷霉素或者氨基糖苷類單藥治療即可獲得臨床療效，但是為了避免潛在出現(xiàn)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合治療更有保證，備選藥物有黏菌素。

但是聯(lián)合治療同時(shí)也帶來(lái)一些潛在問(wèn)題，諸如提高了艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，其他耐藥菌的定植或感染，高濃度抗生素壓力下耐藥的產(chǎn)生，以及腎毒性等不良反應(yīng)。有回顧性研究表明，治療碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌的血流感染，以黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療并不優(yōu)于單藥治療，僅在中性粒細(xì)胞減少的患者中更有優(yōu)勢(shì)[51]。同樣也有薈萃分析表明：以黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療與單藥治療相比，全因病死率無(wú)明顯差異。一項(xiàng)對(duì)CRE血流感染患者的大型多中心回顧性研究表明[52]，僅在高病死率評(píng)分的患者中，聯(lián)合治療可以提高生存率，對(duì)于低病死率評(píng)分的患者可以考慮單藥治療[53]。美國(guó)一項(xiàng)納入121例CRE血流感染患者的多中心回顧性研究表明，聯(lián)合治療并未提高生存率[54]。國(guó)內(nèi)也有對(duì)CRE血流感染回顧性研究證實(shí)，聯(lián)合治療（53.5%）與單藥治療（33.3%）相比，病死率差異并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[55]。目前首個(gè)關(guān)于碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌感染治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究表明，黏菌素聯(lián)合大劑量美羅培南（2 g，1次/8 h）3 h延長(zhǎng)輸注與黏菌素單藥治療相比，并不具有臨床優(yōu)效性[56]。另外一個(gè)關(guān)于黏菌素單藥治療與碳青霉烯類聯(lián)合治療耐藥陰性菌的菌血癥及肺炎的RCT（NCT01597973）也正在進(jìn)行中。因此，有待更多的RCT來(lái)探討CRE感染治療方案的優(yōu)化選擇。

3 結(jié)論

CRE引起的感染對(duì)人類威脅巨大，已成為全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，目前缺乏確認(rèn)有效的治療藥物，臨床抗感染治療經(jīng)常面臨無(wú)藥可用的困境。目前治療CRE感染的藥物主要是多黏菌素、替加環(huán)素、磷霉素及氨基糖苷類。多黏菌素具有較好體外抗菌活性（包括金屬酶），但目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有且臨床用藥方案尚未完全確立；替加環(huán)素在我國(guó)臨床可供使用，但其血藥濃度低，臨床療效仍有待確定；磷霉素治療尿路感染具有優(yōu)勢(shì)，但美國(guó)沒(méi)有靜脈制劑限制了其應(yīng)用；新型藥物包括：β內(nèi)酰胺類藥物-新型酶抑制劑復(fù)合制劑、plazomicin、eravacycline等，其中頭孢他啶-阿維巴坦和美羅培南-vaborbactam有可能成為高風(fēng)險(xiǎn)患者嚴(yán)重感染的首選目標(biāo)治療方案；多項(xiàng)研究表明，含碳青霉烯類藥物的聯(lián)合優(yōu)化治療方案治療重癥感染（尤其是血流感染）優(yōu)于單藥治療，但仍需進(jìn)一步探索。CRE感染的具體治療方案需要結(jié)合耐藥菌流行病學(xué)特征、藥敏試驗(yàn)結(jié)果、感染部位及嚴(yán)重程度、抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特點(diǎn)等綜合考慮。同時(shí)，面對(duì)CRE這樣的 “超級(jí)細(xì)菌”，如何科學(xué)防控極其重要，臨床需要高度重視，通過(guò)加強(qiáng)抗菌藥物管理等多種途徑來(lái)有效控制耐藥菌的傳播。