王冬雪，徐 鋒，侯繼秋（.吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 3004；.吉林大學(xué)第二醫(yī)院腎病內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 3004）

1 臨床資料

患者，女性，83歲，因“規(guī)律血液透析9年半，咳嗽、咳痰3 d”于2018年4月12日入院。入院診斷“慢性間質(zhì)性腎炎，慢性腎臟病5 期，肺部感染”?；颊呒韧鶡o藥物、食物等過敏史，無癲癇等精神系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)病史，平時(shí)規(guī)律血透，1 周3 次。入院后檢查：T 36.5 ℃；血常規(guī)：WBC 2.9×109·L-1，N% 90%，Hb 93 g·L-1；血生化：Scr 676 μmol·L-1。胸片示：雙肺炎癥。入院后予哌拉西林他唑巴坦（華北制藥股份有限公司）2.5 g，q 12 h，ivgtt，抗感染治療，4 月18日患者肺部感染好轉(zhuǎn)停藥。同時(shí)，患者右側(cè)下肢可見簇集水皰，疼痛，臨床診斷為帶狀皰疹，醫(yī)師考慮患者帶狀皰疹較重，且患者水腫，給予噴昔洛韋注射液（恒奧樸康，規(guī)格：0.25 g，浙江尖峰藥業(yè)有限公司，批號(hào)：49181001）250 mg，qd，ivgtt；聯(lián)合伐昔洛韋片（法樂美，規(guī)格：300 mg，上海信宜藥廠有限公司，批號(hào)：180902）300 mg，bid。4 月21 日患者突發(fā)意識(shí)不清，胡言亂語(yǔ)，肢體震顫，BP 96/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），急查血常規(guī)：WBC 5×109·L-1，N% 70%，Hb 93 g·L-1。血生化：K+3.8 mmol·L-1、Na+137.3 mmol·L-1、Glu 5.28 mmol·L-1、Scr 531 μmol·L-1、Alb 30 g·L-1。頭顱CT：老年性腦改變。指標(biāo)與前無特殊改變。藥師對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分析，考慮為伐昔洛韋片導(dǎo)致的腦病癥狀，建議停用伐昔洛韋片。伐昔洛韋血漿蛋白結(jié)合率低，且腦組織濃度低，血液透析1 次可清除60%，故藥師建議加強(qiáng)血透透析，不必停用噴昔洛韋等其他藥物。醫(yī)師采納藥師建議，治療上連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）1次后，改為普通血透每天1次，4 d后患者神志轉(zhuǎn)清，肢體震顫消失，未再出現(xiàn)上述癥狀，病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家ADR 監(jiān)測(cè)中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者突發(fā)意識(shí)不清，胡言亂語(yǔ)，肢體震顫的腦病癥狀可能為伐昔洛韋所致，原因如下：①患者既往無精神系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)病史，發(fā)生腦病癥狀后，急查血常規(guī)、生化、血糖等指標(biāo)，與前無特殊改變，可排除尿毒癥腦病、低鈉血癥及血糖異常所致精神癥狀；發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)血常規(guī)WBC 指標(biāo)正常，可排除感染導(dǎo)致的意識(shí)障礙；患者肝功能正常，排除肝性腦?。活^部CT 未見異常，可排除器質(zhì)性腦病。因此患者的腦病癥狀不能用原發(fā)病或其他可能疾病來解釋。②發(fā)生腦病時(shí)，伐昔洛韋片應(yīng)用3 d，用藥與不良反應(yīng)發(fā)生有合理的時(shí)間關(guān)系。③根據(jù)伐昔洛韋片說明書，該藥過量可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如頭痛、意識(shí)模糊、幻覺、興奮、抽搐和昏迷；文獻(xiàn)[1-6]亦報(bào)道伐昔洛韋片可誘發(fā)腦病，反應(yīng)符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。④患者停用伐昔洛韋片，未停用噴昔洛韋等其他藥物，4 d后癥狀好轉(zhuǎn)。⑤患者應(yīng)用的所有藥物中，文獻(xiàn)報(bào)道哌拉西林他唑巴坦[7-8]、伐昔洛韋片[1-6]可誘發(fā)腦病，但該例患者腦病癥狀發(fā)生時(shí)哌拉西林他唑巴坦已停藥3 d，且用藥劑量為血透患者常規(guī)劑量，藥物蓄積的可能性較小；伐昔洛韋片給藥劑量偏大，藥物易蓄積，故伐昔洛韋片導(dǎo)致腦病的可能性大。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制

該患者發(fā)生腦病的機(jī)制可能有以下3點(diǎn)：①給藥劑量偏大，導(dǎo)致藥物蓄積。伐昔洛韋在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，主要經(jīng)腎清除[9]。根據(jù)《熱病》[10]，血透患者應(yīng)減量，為正常量的1/6，即50 mg，bid透析后給藥。該患者予300 mg，bid，劑量偏大。②患者使用伐昔洛韋片前Alb 30 g·L-1偏低，在一定程度上可能導(dǎo)致體內(nèi)游離的阿昔洛韋增多，更容易在中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積。③腎衰竭患者血腦屏障和細(xì)胞膜的通透性改變，游離藥物易在神經(jīng)系統(tǒng)蓄積。

2.3 不良反應(yīng)的處理

患者腦病不良反應(yīng)主要為伐昔洛韋劑量過大所致，故停用伐昔洛韋片，為治療帶狀皰疹，繼續(xù)應(yīng)用噴昔洛韋注射劑。伐昔洛韋血漿蛋白結(jié)合率低，且腦組織濃度低，血液透析1 次可降低60%，因此加強(qiáng)血透透析可清除[9]。治療上停用伐昔洛韋，加強(qiáng)血液透析一天一次，必要時(shí)應(yīng)用CRRT治療。治療4 d后，患者神志轉(zhuǎn)清，肢體震顫消失。

綜上，血液透析患者在使用伐昔洛韋片等抗病毒藥物時(shí)要時(shí)刻注意其誘發(fā)腦病的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)格控制給藥劑量和給藥間隔時(shí)間，而早期診斷、及時(shí)停藥、加強(qiáng)血液透析是治療伐昔洛韋致血透患者腦病不良反應(yīng)的關(guān)鍵措施。